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明玥一问一答 | 【春期继发性闭经诊治】
提问：患者16岁，闭经2年。患者14初潮，来过2次月经后，至今闭经，期间曾使用黄体酮注射液肌注3天，有撤退性出血。体质指数：32.8kg/m2。超声提示：子宫内膜厚0.6cm，余未见异常。性激素检查：FSH4.06mIU/mL，LH9.06 mIU/mL，E2 62pg/mL，P0.23ng/mL，T1.03ng/mL（正常范围在0.1～0.75ng/mL），PRL22ng/mL。此患者该如何治疗？
明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：
一、排卵障碍分类世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。
Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。
Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
孕激素试验阳性：为Ⅱ型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使子宫内膜增长到一定厚度，达到出血的阈值，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以Ⅱ型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，“缺什么，补什么”，只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。如果孕激素试验阴性（排除妊娠），则需要做雌孕激素试验。如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阴性：为下生殖道、子宫性闭经。如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性：为Ⅰ型排卵障碍或Ⅲ型排卵障碍，患者之所以使用孕激素无撤退性出血，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，单用孕激素不能有撤退性出血；而只有补充雌激素，使子宫内膜增厚，然后再补充孕激素，才能发生撤退性出血，故也可以称之为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，所以Ⅰ型排卵障碍和Ⅲ型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。“缺什么，补什么”，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素。Ⅱ型排卵障碍的治疗：为了方便大家理解，以下是我总结的可以用来治疗Ⅱ型排卵障碍的药物，以下药物可以看做孕激素，有三大类：
第一类：口服的孕激素如微粒化黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须用足，才能既调整月经周期，又能充分保护子宫内膜，防止子宫内膜病变的发生。使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：微粒化黄体酮200～300mg，甲羟孕酮5～10mg，地屈孕酮10～20mg；使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%～5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0，所以临床上使用孕激素的时间一般为12～14天。
第二类：短效复方口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用，但在使用时，因其含有雌激素，要注意血栓及其禁忌证。
第三类：曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，直接放入宫腔，起到保护子宫内膜的作用。另外对于育龄期妇女如有生育要求，也可以促排卵治疗。在临床中我们需要根据患者年龄、有无生育要求、有无血栓的高危因素，来合理选择以上可以看做孕激素的药物，从而用于治疗Ⅱ型排卵障碍的疾病。
二、多囊卵巢综合征诊断标准PCOS诊断标准以前沿用鹿特丹标准，三项里面选两项，①月经不规律，月经稀发，无排卵。②高雄激素表现或高雄激素血症。③超声示卵巢多囊样改变。2018年《中国多囊卵巢综合征诊疗指南》：把月经不规律，稀发排卵，无排卵作为诊断的必需条件，其余两项选一项，同时需要排除其他排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、低促性腺激素性闭经、卵巢储备功能低下导致的月经紊乱、甲状腺功能异常等）及高雄激素性疾病（如Cushing综合征、卵泡膜细胞增生症、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等）才能诊断为多囊卵巢综合征。这些诊断标准并没有把LH升高作为诊断的条件，是因为多囊卵巢综合征的患者有三分之一的人LH并不高。这是因为如果患者肥胖，产生瘦素抵抗或严重的胰岛素抵抗时，可以影响LH的释放幅度，使其降低，从而这部分患者LH并不高。但是在日本多囊卵巢综合征诊断标准中却把LH升高作为诊断标准，所以在卵泡早期查性激素如果发现LH高，需要仔细查体并做相关检查，排除PCOS。
三、分析病例：1、患者14岁初潮，来过2次月经后，闭经至今已有2年，期间曾使用黄体酮注射液肌注3天，有撤退性出血。性激素检查：FSH 4.06mIU/mL，LH 9.06 mIU/mL，E2 62pg/mL，P 0.23ng/mL，T 1.03ng/mL（正常范围在0.1～0.75ng/mL），PRL 22ng/mL。患者孕激素试验有撤退性出血，其闭经应该划分在II型排卵障碍中。2、目前分析此患者发生II型排卵障碍性的原因为：（1）生殖内分泌腺轴还未成熟：孩子刚刚来月经，说明性腺轴刚刚建立，但还未成熟，没有成熟的标志就是月经中期，雌激素不能对LH产生正反馈作用，从而产生了排卵障碍。（2）多囊卵巢综合征：此患者月经稀发，有高雄激素血症，要重点考虑为多囊卵巢综合征。但是青春期多囊卵巢综合征很难诊断：①生殖内分泌轴还未成熟：孩子刚刚来月经，说明性腺轴刚刚建立，但还未成熟，没有成熟的标志就是月经中期，雌激素不能对LH产生正反馈作用，从而产生了排卵障碍。②青春期多囊卵巢综合征：青春期PCOS很难诊断，这是因为初潮时往往性腺轴未成熟，容易发生排卵障碍；青春期超声下卵巢的形态多为多卵泡卵巢，易与PCOS中的卵巢多囊样改变混淆。在2018年以循证为基础的多囊卵巢综合征评估与管理国际指南中指出：不推荐青春期患者进行超声检查，考虑她们存在PCOS风险，应被认为风险增加，并建议在完全的生育成熟时，即初潮后8年进行再次评估。也就是说，月经初潮后＜8年的青春期女性，指南不推荐进行超声检查,来评估卵巢是否存在多囊样改变；青春发育早期，由于生长激素分泌增多的影响，可以出现生理性胰岛素抵抗，从而有高雄激素临床表现。故目前暂不急于对她做出多囊卵巢综合征诊断，因为诊断与否，治疗方案都是一样的，但是不诊断，并不等于不治疗。（3）患者体质指数32.8kg/m2，属于肥胖，肥胖本身就可以引起排卵障碍。（4）可能存在其它引起排卵障碍的疾病：高催乳素血症（此疾病已排除）；甲状腺、肾上腺疾病导致的排卵障碍，需做相关检查来确诊。
四、目前治疗：1、 首先改善生活方式、 减肥、加强锻炼，这是最主要的。2、 患者肥胖，而且不能排除多囊卵巢综合征，因其易患代谢性疾病，故需要做相关检查如甲功、肝功、肾功、血脂、OGTT、胰岛素释放试验等，如果有问题需要积极治疗。3、 调整月经周期，保护子宫内膜：不管什么原因，患者为II型排卵障碍，没有排卵就没有孕激素的产生，子宫内膜长期在单一雌激素的作用下，会导致不规则岀血，闭经或子宫内膜病变。缺什么，补什么，缺孕激素补充孕激素即可。可以补充口服孕激素或者复方短效口服避孕药。但是因为患者肥胖，服用避孕药有血栓的风险，故目前每月后半周期使用孕激素，推荐使用天然孕激素或地屈孕酮治疗。4、使用3～6个月可试停药观察，因为有些排卵障碍的疾病是除不了根的，如多囊卵巢综合征是慢性疾病，是除不了病根的，所以如果月经仍然紊乱，则需要再次使用口服孕激素治疗。5、当患者体重降下来后，也可以使用低剂量复方口服避孕药调整月经周期，同时还能降低高雄激素血症。
原文链接：https://t.cn/A6MPTeFj
提问：患者16岁，闭经2年。患者14初潮，来过2次月经后，至今闭经，期间曾使用黄体酮注射液肌注3天，有撤退性出血。体质指数：32.8kg/m2。超声提示：子宫内膜厚0.6cm，余未见异常。性激素检查：FSH4.06mIU/mL，LH9.06 mIU/mL，E2 62pg/mL，P0.23ng/mL，T1.03ng/mL（正常范围在0.1～0.75ng/mL），PRL22ng/mL。此患者该如何治疗？
明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：
一、排卵障碍分类世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。
Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。
Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
孕激素试验阳性：为Ⅱ型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使子宫内膜增长到一定厚度，达到出血的阈值，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以Ⅱ型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，“缺什么，补什么”，只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。如果孕激素试验阴性（排除妊娠），则需要做雌孕激素试验。如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阴性：为下生殖道、子宫性闭经。如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性：为Ⅰ型排卵障碍或Ⅲ型排卵障碍，患者之所以使用孕激素无撤退性出血，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，单用孕激素不能有撤退性出血；而只有补充雌激素，使子宫内膜增厚，然后再补充孕激素，才能发生撤退性出血，故也可以称之为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，所以Ⅰ型排卵障碍和Ⅲ型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。“缺什么，补什么”，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素。Ⅱ型排卵障碍的治疗：为了方便大家理解，以下是我总结的可以用来治疗Ⅱ型排卵障碍的药物，以下药物可以看做孕激素，有三大类：
第一类：口服的孕激素如微粒化黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须用足，才能既调整月经周期，又能充分保护子宫内膜，防止子宫内膜病变的发生。使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：微粒化黄体酮200～300mg，甲羟孕酮5～10mg，地屈孕酮10～20mg；使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%～5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0，所以临床上使用孕激素的时间一般为12～14天。
第二类：短效复方口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用，但在使用时，因其含有雌激素，要注意血栓及其禁忌证。
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二、多囊卵巢综合征诊断标准PCOS诊断标准以前沿用鹿特丹标准，三项里面选两项，①月经不规律，月经稀发，无排卵。②高雄激素表现或高雄激素血症。③超声示卵巢多囊样改变。2018年《中国多囊卵巢综合征诊疗指南》：把月经不规律，稀发排卵，无排卵作为诊断的必需条件，其余两项选一项，同时需要排除其他排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、低促性腺激素性闭经、卵巢储备功能低下导致的月经紊乱、甲状腺功能异常等）及高雄激素性疾病（如Cushing综合征、卵泡膜细胞增生症、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等）才能诊断为多囊卵巢综合征。这些诊断标准并没有把LH升高作为诊断的条件，是因为多囊卵巢综合征的患者有三分之一的人LH并不高。这是因为如果患者肥胖，产生瘦素抵抗或严重的胰岛素抵抗时，可以影响LH的释放幅度，使其降低，从而这部分患者LH并不高。但是在日本多囊卵巢综合征诊断标准中却把LH升高作为诊断标准，所以在卵泡早期查性激素如果发现LH高，需要仔细查体并做相关检查，排除PCOS。
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