国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

沈阳通报第六轮全员核酸检测结果!快递寄递企业严格做好疫情防控,确保快件安全!

3月30日,沈阳市人民政府新闻办公室召开“沈阳市新型冠状病毒肺炎疫情防控工作”第六十三场新闻发布会,发布疫情防控最新消息。

市卫生健康委副主任、新闻发言人贺燕,市邮政管理局副局长孙岗作情况介绍。

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市卫生健康委副主任、新闻发言人贺燕

作新闻发布

2022年3月29日0时至24时,我市新增3例本土新冠肺炎确诊病例,其中1例系无症状转归,1例系集中隔离点例行核酸检测发现,1例系社会面非管控人群中发现;新增32例本土新冠病毒无症状感染者,其中28例系集中隔离点、封控区、管控区内例行核酸检测发现,4例系社会面非管控人群中发现。市卫生健康委接到报告后,立即调派120负压急救车第一时间将上述人员转运至市第六人民医院诊断治疗。

一是紧抓流调溯源“黄金24小时”。省、市、区三级流调溯源联合办公机制始终处于激活状态,突出卫健(疾控)、公安、工信等多部门、多专业联合作战的协同作用。发现可疑病例,即时启动公安大数据手段追踪病例活动轨迹,第一时间调派三级流调队伍,变大兵团作战为小分队突击,分组并联对病人、密接、次级密接者及风险人群进行流调,同步启动人员的闭环转运、隔离管控、核酸检测和社区封控等工作,快速切断病毒传播链条。

二是进一步加强科学精准分区管理。根据流行病学调查情况和风险研判结果,进一步加强管控措施,分级分层次开展疫情防控工作。封控区严格实行“区域封闭、足不出户、服务上门”;管控区严格实行“人不出小区(村屯),严禁聚集”;防范区严格实行“强化社会面管控,严格限制人员聚集规模”等防控措施。

三是进一步做好核酸检测工作。3月28日6时至30日8时,我市开展了第六轮高质量区域筛查工作。其中,28日对和平区、皇姑区、大东区、于洪区、辽中区和新民市六个区域全员及其他区域重点人群开展了核酸检测工作,累计检测379.2万人。29日,对沈河区、铁西区、浑南区、沈北新区、苏家屯区五个区域开展了核酸检测工作,累计检测370.1万人。截至3月30日8时,此轮核酸检测工作已全部完成,共检出阳性15例,其余均为阴性。市防指已于3月30日6时启动了区域核酸检测采样工作。

市邮政管理局副局长孙岗

作新闻发布

按照市疫情防控要求,沈阳市邮政管理局按照国家邮政局《疫情防控期间邮政快递业生产操作规范建议》(第七版),指导全市寄递企业在服务民生的同时做好疫情防控工作。快递行业是保民生重点行业,我们要求全市快递从业人员着力做好以下工作:

一、做好人员防护。落实“戴口罩”“勤洗手”“测体温”“不聚集”“一米线”等基本防护措施。做好疫苗接种,目前全市20000余名快递小哥全部完成了加强针接种,做到了应接尽接。所有快递员上岗前要测量体温,确保体温正常,并做好登记。每两天参加一次核酸检测,建立核酸检测台账。现在快递员外出作业配送时需佩戴N95以上口罩,根据配送区域不同,在重点地区要配备防护服。

二、对快件做好消杀。快件在到达分拨中心后,卸车前就要进行整车消杀,静置30分钟后,进入下一环节。在分拣线上进行喷雾消杀,目前各企业分拣线上都已经配备了喷雾消杀设备。快件在到达网点后,还要由网点工作人员进行手持喷雾消杀,确保每件快件送到收件人手中都是安全的。特别是针对国际快件,我们在更严格消杀的同时,根据快递内件材质,设立了3到7天的静置期,确保各项防疫措施能够严格的落实。

三、处理群众涉疫情诉求。近期,我们与市营商环境局紧密协作,处理好邮政行业群众涉疫情相关诉求。我局的疫情专班每天都要处理市政府、市营商环境局转办涉疫紧急问题,受到群众的好评。其中一件为我局协调大东区防疫部门和邮政企业,为大东区一癌症患者开通快递疫情管控区域绿色通道,将内件为抗癌药的快件送至收件人所在社区,消杀后送至收件人手上,保障收件人生命健康安全,做好快递服务民生工作。

四、快递行业群体积极投身疫情防控工作。沈阳市邮政快递物流行业党委结合沈阳市委组织部“‘蜂’行沈阳”的统一安排,在市委组织部牵头下,联合市互联网、市交通物流、市“小个专”四大行业党委发表关于深入开展“‘蜂’行沈阳”主题活动促进新业态新就业群体积极投身疫情防控工作的倡议书。自本次疫情以来全市快递企业党员、骨干职工参加防疫核酸检测志愿者服务活动500余次,志愿者根据当地社区、街道的疫情防控政策要求,全力做好辖区小区疫情管控工作、协调防疫物资、宣传防疫知识、消毒公共区域、指导扫码、安抚群众情绪等。在疫情防控工作中,志愿者勠力同心,做好“第一道”防线。您在核酸检测时面对的一个个温馨的“大白”,其中就有我们亲爱的快递小哥。

我局积极响应快递企业需求,经与有关部门沟通,近期市疫情防控指挥部下达了《关于保障管控区相关车辆人员通行的通知》明确管控区快递人员、车辆在确保安全情况下的通行权,这也确保了疫情期间,快递能继续为广大市民更好的服务。面对疫情,沈阳市邮政行业坚守在疫情防控第一线,在做好自身防护的同时,将防疫及寄递民生服务工作做到细致入微,以实际行动为广大群众筑牢安全防线,真正做到“保护自己、保卫城市”。

近期,我局也一直关注网上声音,有部分用户关注快递邮件如何规范安全接收问题,借此新闻发布会时机,我在此向广大用户提供用户规范接收快件程序,供大家借鉴。

1.接收来自境外和国内中高风险地区的快递、物品时,请先戴上口罩和手套。谨慎从境外疫情高风险国家和地区邮购、快递物品。建议在收取国际快递后加强自我健康监测,必要时进行核酸检测。建议收到国内外疫情地区的包裹,包装拆到哪一层、消杀做到哪一层。

2.手套可选用塑胶或一次性手套,口罩可选用一次性医用口罩。减少直接接触和交流。

3.优选“无接触”签收,请快递员放在快递柜等代存点,减少面对面接触。如需当面签收,请与派送人员保持一米以上的距离。如需签字,建议自备签字笔。

4.拆件时尽量在户外进行,外包装不要拿回家中,要按照生活垃圾分类处理;如需拿回家中,拆快递、货物前,可先用75%的酒精或含氯消毒液等对外包装及物品进行擦拭消毒,但要注意酒精易燃性强,切勿进行大面积喷洒消毒。

5.同时,尽量避免在封闭的空间内拆快递,保持室内通风良好。处理完邮件后及时摘下手套,认真进行手消毒或清洗双手,更换口罩,避免用不清洁的手触碰口、眼、鼻。

6.取回快递后,避免用不清洁的手触碰口、眼、鼻。用手消毒剂进行手消毒或者用流动水按六步法洗手。

【七旬老人研究垃圾无害化处理20余年,获3项发明专利,他说自己最大的愿望就是——为保护环境再出一份力】3月27日上午,在虞城县城郊乡郭土楼村的一处院落里,安放着一台大型生活垃圾分筛设备。72岁的刘更臣一挥手,村民们打开电源,生活垃圾进入到设备内后,经过自动分筛,塑料、筛下土、金属、砖石等被一一分拣开来。“这台生活垃圾分筛设备是我的发明之一,分拣出来的东西都是宝,都可以再利用。”刘更臣说。

刘更臣是虞城县稍岗镇滚轮村人,曾经当过兵。转业到地方后,任虞城县塑料化工总厂主抓技术的副厂长,接触到了塑料制品行业。从1996年开始,刘更臣自费致力于生活垃圾分筛处理及再生资源的利用,目前已获3项发明专利。目前,刘更臣身患肝癌多年,但他仍然没有放弃研究,继续完善设备。“我最大的愿望,就是能够在有生之年,为保护环境再出一份力。”刘更臣说。

1和垃圾“杠上”的副厂长

刘更臣是土生土长的虞城人,1972年,他到新疆当兵,并在部队入党,成为一名光荣的共产党员。

1976年,刘更臣转业到虞城县塑料化工总厂,从一名技术员逐渐成长为主抓技术的副厂长。那时候,他就与塑料制品打交道,并掌握了一系列的塑料产品制造技术。

上世纪90年代,白色垃圾开始泛滥,给大家的生活带来很大困扰。“经常看到地上、空中、水里都扔着白色垃圾,确实让人痛心。”刘更臣说。

1996年,虞城县塑料化工总厂因经营不善,开始走上破产的道路。刘更臣索性开始全职研究白色垃圾的无害化处理与再利用。

研制白色垃圾的再利用需要厂房和设备,最重要的是要有压力机。这种设备价格昂贵,刘更臣买不起,他就想办法,辗转找到了商丘市砂轮厂负责人,租用了砂轮厂的几间厂房,厂房内正好有一台大型压力机。

刘更臣成立了睢阳区星火科技研究所,开始致力于白色垃圾的无害化处理与再利用研究。

“那时候,没有资金,我只好自掏腰包用于研究工作,后来我的钱花完了,就四处筹钱。”刘更臣说。

经过5年的潜心研究,2001年,刘更臣终于掌握了白色垃圾的再利用办法,他的“高密度塑木压缩制品生产办法”研究成果获得发明专利证书。

“我的这项发明就是利用白色垃圾,制作出桌椅板凳、塑料管道等制品。”刘更臣说,他利用自制化料炉将白色垃圾加热融化后用压力设备生产出的产品,可以代替部分用木材、钢材、水泥制作的产品,绿色环保。

记者看到,在刘更臣家中,放着20年前他利用白色垃圾制造出的板凳,至今完好无损。

刘更臣说,他所研制的产品一度走向市场,因为物美价廉,非常受欢迎。

2致力于垃圾分拣项目的研究

刘更臣说,利用白色垃圾制作环保产品的技术成熟了,他对垃圾无害化处理后进行资源再利用的新技术,获得了商丘市政府颁发的新技术一等奖、河南省科技博览会金奖等奖项。

“可是,那时候我们又面临另外一个问题,就是大量的原材料(白色垃圾)从哪来?”刘更臣说,白色垃圾大部分来源于生活垃圾,如何把白色垃圾有效分拣开,实现生活垃圾的全面资源再利用,成为一个难题。

为了攻克这个难关,刘更臣听说商丘道北一处破旧的厂房内有一台闲置的设备可以利用,他多方协调关系,终于拿到了这台设备。刘更臣开始利用这台设备进行改装研制。研究一段时间后,发现这台设备过于老化,当时的技术力量没办法进行改装,只好放弃。

“经过几年的研究,可以说我自费花了不少钱,实在没钱了,只好变卖家产,到全国各地去考察,重点选择有垃圾分拣设备的几个城市去跟大家交流。”刘更臣说,他每到一处,就全面研究垃圾中的含量、成分和形状,以及如何将垃圾中的各种成分分开。最终,他选择了河南省安阳市杏花村垃圾处理厂,利用这家工厂的机器,进行长期研究。

那时候,刘更臣没有一分钱收入,生活窘迫的他,只好晚上去夜市打工,忙完都凌晨三四点了,第二天早上8点,垃圾处理厂一开门,他准时到厂里捣鼓各种机器。

功夫不负有心人,2007年1月24日,他的“城市生活垃圾成分细化分筛机组”的研究成果获得了实用新型专利证书。

生活垃圾经过刘更臣研发的垃圾分拣设备后,自动分拣为筛下土、塑料化纤、砖石、金属、玻璃等类别。

“生活垃圾经过分拣后,每一样都可以再利用,筛下土可以作为肥料,塑料化纤可以用我的第一项发明制作产品,砖渣、石块可以用于铺设路基……”说起他的研究成果,刘更臣如数家珍。

刘更臣带着他的研究成果,参加了第七届北京产业博览会、投资贸易洽谈会,受到了专家的一致好评。

很快,他的第一台设备被广西来宾市有关部门订购。

3希望将这种设备推广开来

在使用刘更臣研发的垃圾分拣设备过程中,大家逐渐发现分拣不够精细、效率较低的问题。刘更臣精益求精,他又来到开封市杨定门垃圾处理厂,进一步进行生活垃圾分拣装置的研究。

经过多年不懈研究,新的生活垃圾分筛装置的研究成果再次获得实用新型专利证书。

据刘更臣介绍,城市生活垃圾分筛设备是由自动干洗系统、自动拾料系统、自动风选系统、自动撞击风分系统和自动磁选系统构成。

自动干洗系统,是把当天的新鲜垃圾及三个月以上发酵腐熟后的垃圾,不经过破碎,直接将干洗和分筛同时进行,使长短不齐和互相缠绕的包裹物、砖渣、石块等一切筛上物得到干洗。干净又保持原状出机,进入下一道程序。自动拾料系统和自动风选系统,是把干洗系统输送过来的垃圾进行拾料和风选,这一环节主要是把白色垃圾风选出来。自动撞击风分系统和自动磁选系统,主要是把砖石和金属类分选出来。

该设备的特点是省时、省力、高效,并且把生活垃圾清晰地分门别类,这样有利于资源的再次回收利用。

记者看到,刘更臣花费20多年研制的“终极产品”是一台大型垃圾分筛设备,设备放在虞城道北一处占地约1亩多的院子里,为了检验产品,刘更臣专门拉来了一车生活垃圾。

打开电源,生活垃圾经过设备的分筛后,果然从各个不同出口出来塑料化纤、砖石、筛下土等。

“比如在塑料化纤出口,连上相关的设备,就可以实现白色垃圾的再利用,生产出可以供大家使用的产品。”刘更臣说。

刘更臣说,研究生活垃圾的无害化处理与资源再利用是他毕生的追求,目前已花费了20多年时间及数百万元资金。4年前,他患上肝癌,并接受了手术。现在,他最大的愿望就是进一步完善设备,“还要将这种设备推广开来,为我们的垃圾无害化处理和再利用出一份力,让我们的家园天更蓝、水更清”。文/图 本报融媒体记者 张 坤
图一:刘更臣老人展示他的生活垃圾分拣设备
图二:刘更臣老人向记者展示他获得的专利证书


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