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国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

【茅台一度大跌5%!新官方电商平台可申购新品;豪气分红500亿,中国神华AH股双双大涨;重磅会议前元宇宙旋风卷土重来】
今日早盘,A股整体跳空低开后探底回升,两市成交略有放大的趋势,显示有部分投资者在积极逢低抄底。

盘面上,煤炭、旅游、元宇宙、房地产等板块逆势走强,白酒、盐湖提锂、镍金属、新能源车等板块跌幅居前。北上资金净流入17.99亿元。

茅台一度暴跌5%

周一,贵州茅台早盘上演惊险一幕:开盘仅20分钟,跌幅超5%。随后跌幅收窄,截至午间收盘,贵州茅台股价报1638.80元,跌幅3.03%,总市值20587亿元。

wind数据显示,贵州茅台1月4日开盘价2055元,总市值25810亿元。也就是说,2022年以来贵州茅台市值已跌去5000亿元。

贵州茅台大跌,带崩整个白酒板块。目前,白酒板块18只白酒股17只出现不同程度下跌,其中山西汾酒、舍得酒业跌超5%,泸州老窖、古井贡酒跌超4%。

对于大跌的原因,市场人士认为,近期疫情反复,市场对白酒消费场景缺失、动销放缓、库存去化等问题感到担忧,认为当前是淡季,主要是去库存为主,考虑到春节后主要名优酒库存基本控制在合理水平,压力相对可控,目前主要酒企并未下调全年销售目标。

此外,近期飞天茅台批价下跌较多引发担忧。据“不二酱酒”和“今日酒价”两大平台的数据,3月25日和26日两天,各类茅台酒价格全线大跌,22年散飞从3000+到2600价位,只用了半年不到的时间,近一周更是跌幅达到了200元/瓶,最近两天就跌了110元/瓶;原箱最近两天跌了180元/瓶,价格来到了2750元/瓶;其他各生肖酒、年份酒均出现暴跌,其中十五年份酒两天狂跌400元/瓶。

华泰证券判断系受疫情影响和茅台新电商平台即将上线的消息。短期疫情影响不会改变白酒行业向好的发展趋势,高端白酒稳中求稳,次高端白酒结构分化明显。

据贵州茅台官微消息,“i茅台数字营销APP”将于3月31日上线试运行。在试运行阶段,消费者每天可在“i茅台”预约申购最新发布的4款产品:53度500ml贵州茅台酒(壬寅虎年)、53度500ml茅台1935、53度375ml*2(壬寅虎年)、53度500ml贵州茅台酒(珍品)。

值得注意的是,500ml普通飞天茅台不在销售名单之列,主要是为避免市场对飞天茅台过度聚焦和炒作,推进平台顺利上线运行。

国泰君安证券表示,近期茅台线上平台落地有望成为营销体系改革落地的新一举措,为茅台市场营销发展新动能,实现营销体系变革再突破。

对于白酒板块,华创证券指出,白酒板块一季度回款指标优秀,渠道表现健康,业绩支撑性较强,尽管市场短期焦点在于茅台批价回落对需求景气度和渠道信心影响,但龙头标的中长线价值空间已经显现,茅台报表加速、确定性稀缺、产品线更加丰富,且与资本市场的互信提升,为确定性首选。五粮液建议关注针对性市场政策出台落地,长期看千元价格带仍是最大品牌,泸州老窖持续推荐。短期建议关注季报验证催化个股,重点推荐山西汾酒、徽酒古井贡酒、苏酒洋河股份和今世缘。扩张型酒企关注估值回落中仍保持较高弹性的舍得股份。

成长股弱势闪“金光”

细心的投资者可能发现,近期一但市场走弱,成长股就会散发出“金光”。今日也不例外,在大盘下探的时候,公布月度经营数据或一季报预增和年报大增的公司股价纷纷逆势走强。

皖维高新今日发布2022年一季度业绩预增公告,预计第一季度实现净利润3.8亿元—4.5亿元,与上年同期相比增加2.51亿元—3.21亿元,同比增长194.57%—248.84%。皖维高新表示,报告期内,公司主产品聚乙烯醇(PVA)量增价涨,产品盈利能力大幅提升。皖维高新早间开盘涨停,成交量急剧放大,半日成交超前一交易日3倍。

曲美家居今日则公布1—2月经营数据,实现营业收入8.25亿元左右,同比增长21%左右,净利润0.44亿元左右,同比增长85%左右。早盘,曲美家居高开后快速直线拉涨停,此后回落,截至收盘报涨2.08%。

美诺华亦于上周末公布1—2月经营数据,实现营业收入约2.5亿元,同比增长54%,净利润6055万元,同比增416%。美诺华表示,期内CDMO业务、制剂业务、新冠药业务生产经营保持强劲增长,公司业务呈现出快速增长的势头。早盘,美诺华开盘一字涨停,股价再创历史新高,3月以来,美诺华已6度涨停,累计大涨137%。

中国神华上周末公布2021年年报,实现营业收入3352.16亿元,同比增加43.7%,净利润502.69亿元,同比增加28.3%。同时,中国神华计划现金分红10派25.4元(预案),共派发504.66亿元,占2021年归母净利润的100.4%,这是继2019年、2020年58%、92%高分红之后再度大手笔分红。中国神华A股早间大幅高开高走涨逾8%,创近11年来新高,H股更是飙升逾10%。

另外,中国石化、通威股份、神火股份、亚钾国际等业绩成长股,今日早盘均大幅走强。

中原证券指出,国有企业营收和利润都保持较高增速水平,政策推出频度加快,重点稳定市场预期,政府将从产业、房地产、资本市场等多方面入手稳定市场预期。预计短期市场将维持底部震荡,建议仓位降至6成。主要从稳增长、涨价、避险等方向寻找机会,短期关注建筑、医药、农林牧渔。

元宇宙带动网络科技股走强

元宇宙概念早盘放量逆势走高,板块指数大涨近3%,半日成交接近前一交易日全天成交。佳禾智能、九联科技20%涨停,宣亚国际、新开普、湖北广电、美盛文化等涨停或涨超10%。另外,元宇宙概念的火爆,也带动传媒娱乐、云游戏、网红经济等相关板块走强。

消息面上,由中国移动通信联合会和上海市通信管理局联合主办的“全球元宇宙大会”将于近期在上海召开。中国移动通信联合会旗下元宇宙产业委员会是国内首家获批的元宇宙行业协会。

元宇宙投资基金也越来越活跃,上周,高通公司宣布设立总金额高达1亿美元的骁龙元宇宙基金,用于投资XR以及相关核心AR和AI技术的开发者和企业。

元宇宙的火热也带动港股科技股大幅走强,截至发稿,恒生科技指数大涨近4%,美团盘中大涨14%,网易、腾讯、阿里巴巴、百度集团等亦大幅走高。另外,中概互联ETF、香港科技50ETF、中概互联网ETF等纷纷大涨。

渤海证券指出,3月需要继续关注受元宇宙题材所利好的行业内估值处于低位相关公司,部分地方政府陆续在元宇宙方面颁布发展扶植政策,元宇宙也被写入部分地方政府的政府工作报告中,此外中国移动通信联合会主办的2022全球元宇宙大会将于3月31至4月1日正式在沪举办,也将届时对元宇宙产生一定的利好。

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