辉瑞近期5.25亿美元收购了Reviral引发不少关注。这次收购主要是看中了Reviral处于二期临床的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的膜融合抑制剂，和一期临床的N蛋白抑制剂。
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
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辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
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奖品：就是我做的桃花酥一些小饼干
要求：评论就行
条件：1.看得到这条微博的人
2.不抽嘴过我喜欢的艺人的人（喜欢的艺人范围☞我关注的都算）
3.不抽我本命的rps（本命范围☞置顶微博写的）
4.不抽（关注就算）
5.不抽抽奖浩
6.新疆西藏港澳台地区自付邮（不过估计我微博圈子也没有在这的朋友）
开奖时间:4.11 20:00
参与人数没超过10此条作废
#日食记# #桃花酥# #春天#
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因为疫情的原因很少出门了，在电脑前的坐的时间越来越长了，问题也就出现了。长时间盯着电脑加上光线的问题眼睛经常会出现干涩、有异物的感觉，视力也是明显不如以前了，不管是书房里的吸顶灯还是案桌上的台灯都换了好几个了，也没有什么明显的的改观，前段时间一个朋友来家里做客就聊起了这个问题，帮忙给推荐推荐了一个灯具（明基的智能屏幕挂灯Screenbar Halo），感觉用了之后眼睛的疲劳度、酸涩感确实没有过去那么严重了。
作为互联网科技领域博主，对智能化的东西会自然地有好感。这款Screenbar Halo就可以根据环境光的变换进行智能补光，整个光打下来用着也非常地舒适。即使有时一不留神在电脑面前盯得太久，眼睛也不会像以前那么酸胀。
这个灯的遥控开关，这个我个人觉得是一个非常人性化的设计，因为经常要处理图片和制作视频，屏幕总是会反光，我需要搬着电脑在不同的光线下去看看有没有色差。给屏幕挂上这款灯之后，因为整个灯的光路是垂直于屏幕的，所以不仅不会反光，我在工作的时候也可以一手操作电脑一只手控制灯光，给自己省去了不少的麻烦。
纵观整个互联网科技的发展，我发现各类产品也做得越来越人性化，在细节上做足了功夫，紧扣消费者的兴趣与用途，尽可能的让产品在消费者手中产生最大的效能、满足不同人群的需要，于产品上体现了企业的匠心精神，于消费者而言极大解决了消费者的痛点。待以后的产品能够越做越好！ https://t.cn/A668ApZy
因为疫情的原因很少出门了，在电脑前的坐的时间越来越长了，问题也就出现了。长时间盯着电脑加上光线的问题眼睛经常会出现干涩、有异物的感觉，视力也是明显不如以前了，不管是书房里的吸顶灯还是案桌上的台灯都换了好几个了，也没有什么明显的的改观，前段时间一个朋友来家里做客就聊起了这个问题，帮忙给推荐推荐了一个灯具（明基的智能屏幕挂灯Screenbar Halo），感觉用了之后眼睛的疲劳度、酸涩感确实没有过去那么严重了。
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