#肠癌# 新闻里说的就是这个药，多塔利单抗 jemperli（dostarlimab），让14名患者肿瘤完全缓解的药。前提是必须是Dmmr患者才可能有效。
作用机制
PD-1 配体 PD-L1 和 PD-L2 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合可抑制 T 细胞增殖和细胞因子产生。PD-1 配体的上调发生在某些肿瘤中，通过该途径的信号传导可有助于抑制肿瘤的主动 T 细胞免疫监视。Dostarlimab-gxly 是一种 IgG4 同种型的人源化单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，释放 PD-1 通路介导的免疫反应抑制，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性会导致肿瘤生长减少。
Jemperli的推荐剂量是：
•第 1 剂至第 4 剂：每 3 周 500 毫克•第 4 剂后 3 周开始后续给药（第 5 剂以后）：每 6 周 1,000 毫克
作用机制
PD-1 配体 PD-L1 和 PD-L2 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合可抑制 T 细胞增殖和细胞因子产生。PD-1 配体的上调发生在某些肿瘤中，通过该途径的信号传导可有助于抑制肿瘤的主动 T 细胞免疫监视。Dostarlimab-gxly 是一种 IgG4 同种型的人源化单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，释放 PD-1 通路介导的免疫反应抑制，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性会导致肿瘤生长减少。
Jemperli的推荐剂量是：
•第 1 剂至第 4 剂：每 3 周 500 毫克•第 4 剂后 3 周开始后续给药（第 5 剂以后）：每 6 周 1,000 毫克
伊匹单抗双重免疫疗法改善抗PD-1黑色素瘤的PFS，6个月PFS率增加一倍多
点击查看原文：https://t.cn/A6XnwFON
双重免疫疗法改善抗PD-1耐药性黑色素瘤的PFS，与单用伊匹单抗相比，纳武单抗/伊匹单抗的6个月PFS率增加了一倍多
一项随机研究发现，与单独使用ipilimumab(伊匹单抗)相比，Nivolumab（Opdivo）加ipilimumab(伊匹单抗)（Yervoy）改善了对PD-1抑制剂具有主要耐药性的晚期黑色素瘤患者的预后。
虽然试验的两组之间的中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3个月和2.7个月，但联合使用的6个月PFS率为34%，而单独使用ipilimumab(伊匹单抗)为13%（HR 0.63，90%CI 0.41-0.97，P = 0.04）。这些数据支持使用nivolumab加ipilimumab(伊匹单抗)作为肿瘤对单独抗PD-1治疗无反应的患者的一线治疗。
不同亚组的PFS获益是一致的，患有IV期疾病，既往无辅助治疗或入组前抗PD-1治疗少于6个月的患者表现特别好：
IV期疾病：HR 0.48 （90% CI 0.29-0.79）
既往无辅助治疗： HR 0.53 （90% CI 0.32-0.86）
抗PD-1治疗少于6个月：HR 0.48 （90% CI 0.28-0.82）
然而，虽然6个月的PFS结果看起来非常好，但持久的PFS差异在18到24个月内下降到不到10%。
在联合组的69名患者中，13名有部分反应，6名完全反应，客观反应率（ORR）为28%。在ipilimumab(伊匹单抗)单侧组的23名患者中，有2名患者有部分反应，ORR为9%。截至数据截止时间，ipilimumab(伊匹单抗)组的2名应答者均有持续反应，而联合组的19名应答者中有8名（中位反应持续时间为18.9个月）。
在nivolumab/ipilimumab(伊匹单抗)组，12个月总生存率（OS）在数值上更高（63% vs 57%），尽管在中位随访27.3个月时，ipilimumab(伊匹单抗)单独组（25.7个月）的中位OS在数值上比联合组（21.7个月）更长。
鉴于该研究无法检测总体生存率的差异，因此总体生存率没有差异也就不足为奇了。
关于试验如何影响黑色素瘤的护理标准，研究人员得出了结论，但是，在这种情况下，这些治疗方法是否确实可以提高生存率，这一点尚未得到解答。
这项II期试验招募了92名患者，他们以3：1的比例随机接受ipilimumab(伊匹单抗) 3 mg / kg + nivolumab 1 mg / kg，每3周一次，持续4个周期，随后是nivolumab 480mg，每4周一次，直至2年（69名患者，中位年龄64岁，67%男性），或ipilimumab(伊匹单抗) 3 mg / kg，每3周一次，持续4个周期（23名患者，中位年龄69岁，65%为男性）。预可行性研究主要终点的中位随访时间为28.3个月。
所有患者均有IV期或不可切除的III期黑色素瘤，在治疗时或停止使用抗PD-1或抗PD-L1药物治疗后记录了疾病进展，在进展前未确认对这些治疗有部分或完全反应，并且既往没有抗CTLA-4治疗，例如ipilimumab(伊匹单抗)。
相关不良事件（TRAEs）发生在93%的nivolumab/ipilimumab(伊匹单抗)组患者和87%的ipilimumab(伊匹单抗)单独组患者中。联合组的更多患者经历了3级或更高的TRAE（分别为57%和35%）。两组最常见的不良事件是腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶增加、皮疹、疲劳、贫血、低血压和低钠血症。
这些药物所见的高等级不良事件的发生率与先前发表的一致。
点击查看原文：https://t.cn/A6XnwFON
双重免疫疗法改善抗PD-1耐药性黑色素瘤的PFS，与单用伊匹单抗相比，纳武单抗/伊匹单抗的6个月PFS率增加了一倍多
一项随机研究发现，与单独使用ipilimumab(伊匹单抗)相比，Nivolumab（Opdivo）加ipilimumab(伊匹单抗)（Yervoy）改善了对PD-1抑制剂具有主要耐药性的晚期黑色素瘤患者的预后。
虽然试验的两组之间的中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3个月和2.7个月，但联合使用的6个月PFS率为34%，而单独使用ipilimumab(伊匹单抗)为13%（HR 0.63，90%CI 0.41-0.97，P = 0.04）。这些数据支持使用nivolumab加ipilimumab(伊匹单抗)作为肿瘤对单独抗PD-1治疗无反应的患者的一线治疗。
不同亚组的PFS获益是一致的，患有IV期疾病，既往无辅助治疗或入组前抗PD-1治疗少于6个月的患者表现特别好：
IV期疾病：HR 0.48 （90% CI 0.29-0.79）
既往无辅助治疗： HR 0.53 （90% CI 0.32-0.86）
抗PD-1治疗少于6个月：HR 0.48 （90% CI 0.28-0.82）
然而，虽然6个月的PFS结果看起来非常好，但持久的PFS差异在18到24个月内下降到不到10%。
在联合组的69名患者中，13名有部分反应，6名完全反应，客观反应率（ORR）为28%。在ipilimumab(伊匹单抗)单侧组的23名患者中，有2名患者有部分反应，ORR为9%。截至数据截止时间，ipilimumab(伊匹单抗)组的2名应答者均有持续反应，而联合组的19名应答者中有8名（中位反应持续时间为18.9个月）。
在nivolumab/ipilimumab(伊匹单抗)组，12个月总生存率（OS）在数值上更高（63% vs 57%），尽管在中位随访27.3个月时，ipilimumab(伊匹单抗)单独组（25.7个月）的中位OS在数值上比联合组（21.7个月）更长。
鉴于该研究无法检测总体生存率的差异，因此总体生存率没有差异也就不足为奇了。
关于试验如何影响黑色素瘤的护理标准，研究人员得出了结论，但是，在这种情况下，这些治疗方法是否确实可以提高生存率，这一点尚未得到解答。
这项II期试验招募了92名患者，他们以3：1的比例随机接受ipilimumab(伊匹单抗) 3 mg / kg + nivolumab 1 mg / kg，每3周一次，持续4个周期，随后是nivolumab 480mg，每4周一次，直至2年（69名患者，中位年龄64岁，67%男性），或ipilimumab(伊匹单抗) 3 mg / kg，每3周一次，持续4个周期（23名患者，中位年龄69岁，65%为男性）。预可行性研究主要终点的中位随访时间为28.3个月。
所有患者均有IV期或不可切除的III期黑色素瘤，在治疗时或停止使用抗PD-1或抗PD-L1药物治疗后记录了疾病进展，在进展前未确认对这些治疗有部分或完全反应，并且既往没有抗CTLA-4治疗，例如ipilimumab(伊匹单抗)。
相关不良事件（TRAEs）发生在93%的nivolumab/ipilimumab(伊匹单抗)组患者和87%的ipilimumab(伊匹单抗)单独组患者中。联合组的更多患者经历了3级或更高的TRAE（分别为57%和35%）。两组最常见的不良事件是腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶增加、皮疹、疲劳、贫血、低血压和低钠血症。
这些药物所见的高等级不良事件的发生率与先前发表的一致。
【SHP2变构抑制剂的研究进展】蛋白酪氨酸磷酸酶在维持蛋白质酪氨酸磷酸化的稳态中起重要的调节作用。SHP2是首个被证实的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶，其信号失调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。作为多条信号通路的交汇点，SHP2不仅影响肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等过程，并且还参与PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸，从多方面促进肿瘤的发生发展。因此SHP2被认为是一个理想的肿瘤干预靶标。然而，多年以来，人们为开发靶向SHP2的抗肿瘤药物付出了诸多努力，却收效甚微，为此SHP2曾一度被认为是“无药可及”的靶点。直至最近，以TNO155为代表的SHP2变构抑制剂相继进入临床开发，才为攻克这一极具挑战性的靶点带来希望。至今为止，已有13款SHP2变构抑制剂开展临床研究。本文简介SHP2的结构、功能及其与肿瘤的相关性，侧重综述近年来SHP2变构抑制剂的研发历程和临床试验的进展。#毕业论文# #论文投稿咨询# #学术论文# #期刊论文# #汉斯出版社# #毕业论文# #论文写作#
文章引用：堵桐弘, 吕遐师, 赖宜生. SHP2变构抑制剂的研究进展[J]. 药物化学, 2022, 10(2): 211-223. https://t.cn/A6XTxtbw
文章引用：堵桐弘, 吕遐师, 赖宜生. SHP2变构抑制剂的研究进展[J]. 药物化学, 2022, 10(2): 211-223. https://t.cn/A6XTxtbw
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