可对生物靶标群起而攻之 智能DNA分子纳米机器人模型来了

  智能DNA分子纳米机器人模型以短的单链DNA为骨架,长度通常为100个左右的核苷酸,通过自身折叠形成纳米尺度的结构。在试管液体环境下,智能DNA分子纳米机器人会自动识别目标生物分子,然后迅速集结展开“围攻”,实现对目标生物分子的捕获和信号放大,有助于研究人员对其快速追踪。

  我们所熟知的机器人都是“钢铁战士”,帮助人类完成高危、高难度的工作。如今,生命的遗传物质——脱氧核糖核酸(DNA)为纳米机器人缔造了“血肉之躯”,刷新了人们的认知。

  近日,中国科学院合肥物质科学研究院杨良保研究员课题组与安徽大学等机构合作,构建出了可非线性云集“围攻”生物靶标分子的智能DNA分子纳米机器人模型。有关论文发表于纳米材料领域顶级期刊《纳米视野》。

  用DNA分子造个机器人

  早在20世纪中期,国外学者就提出了分子机器的设想,预测未来只要把纳米机器人放进人体的血液中,它们就能自动抵达病灶,进行手术,治疗疾病。然而,构筑这样的机器人并不容易。超分子化学领域经历50多年的发展,已经可以制备出颇为精巧的“分子马达”“分子算盘”“分子汽车”等人工分子机器。尽管如此,这些人工分子机器无论是其功能性还是多样性,都难以匹敌自然界的分子机器,如蛋白质等。

  作为遗传物质的DNA,有着令人叹为观止的精准组装能力。20世纪80年代,国外学者提出利用DNA分子构建各种具有纳米尺度形状和结构的聚集体的想法,并将其发展成为一个富有活力的DNA纳米技术领域。“这种技术将DNA分子的组装能力发挥得淋漓尽致。结合核酸适配体、核酶、各种刺激响应DNA基元以及DNA链交换反应,人们甚至可以让DNA纳米结构‘动’起来,并在物质和能量的输入下,实现计算、行走、搬运、整理等多种功能。”论文第一作者、安徽大学生命科学学院教师李绍飞表示。

  李绍飞告诉科技日报记者,DNA纳米机器人将纳米尺度的DNA作为结构基础。合理设计DNA分子,可以构筑成具有步移、结构开合、靶标捕获等动态功能的DNA纳米机器人,可应用于分析化学、医学诊断和疾病治疗等多个领域。

  李绍飞说,DNA纳米机器人体积小、特别适用于狭窄的人体循环系统的药物靶向递送。“让DNA纳米机器人靶向递送药物,到达指定地点,定向治疗炎症或清除肿瘤,同时减少在正常组织或细胞的分布,是医学纳米技术的终极目标之一。”李绍飞说。

  不仅能精准送药还能“杀敌”

  “DNA是由4种核苷酸为基本单位连接而成的生物分子序列,特定的核苷酸之间可以相互配对结合。”李绍飞介绍,核苷酸的自身作用力和序列的可编程性,以及快速发展的DNA合成和修饰技术,为DNA纳米机器人行使药物靶向递送功能奠定了基础。

  “将识别和结合肿瘤细胞的分子,包括核酸适配体、肽、抗体和生物小分子等,通过化学方法与DNA连接,就宛如为DNA纳米机器人装载了‘定向导航系统’,可发挥机器人的靶向功能。”李绍飞说,同样,将抗肿瘤药物,包括功能核酸、化疗药物、蛋白质、多肽和纳米颗粒等与DNA结合,可发挥DNA纳米机器人的药物负载和递送功能。

  李绍飞介绍,在传统的药物递送系统里,药物经血液循环,被动到达有效部位的效率非常低。大剂量的使用药物,将在全身产生严重的毒副作用。而DNA纳米机器人,通过与环境作用自我驱动,可将药物有选择地运送到靶向部位,提高靶向部位的药物浓度。

  “由于DNA序列具有良好的生物相容性、相对的化学稳定性,因此DNA纳米机器人也具有这些特点,且还具有药物包裹和药效保护、提高肿瘤细胞对药物的摄取效率等多种独特功能。”李绍飞说。

  “在试管液体环境下,智能DNA分子纳米机器人会自动识别目标生物分子,然后迅速集结展开‘围攻’,实现对目标生物分子的捕获和信号放大,有助于研究人员对其快速追踪。”李绍飞说,这就像一只蜜蜂盯上了目标物,然后召唤其他蜜蜂不断围攻,形成容易被发现的聚集群一样。

  李绍飞介绍,智能DNA分子纳米机器人模型以短的单链DNA为骨架,长度通常为100个左右的核苷酸,通过自身折叠形成纳米尺度的结构,其形状类似于一个发夹。

  智能DNA分子纳米机器人模型由多功能机械臂和备选附件(药物、信号标签、靶标钳夹等)、靶标验证器、智能云集路径控制器和自组装马达等部件组成。每个部件都有各自的“使命”。例如,多功能机械臂可以从混合物中抓取目标分子,然后由靶标验证器检验抓取目标的正确性。在抓取和识别到正确的目标分子后,机器人开始在路径控制器的引导下,按照非线性的路径方式云集,并依赖自组装马达驱动机器人完成云集组装,最终形成大的组装体。当这些部件完成各自“使命”时,目标分子充分“暴露”,只能乖乖“束手就擒”。

  补齐短板方可迎来广阔前景

  早在1959年,诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼就提出了纳米机器人的设想,这是药物靶向递送纳米机器人概念的起源。20世纪90年代,纳米技术的兴起,不断推动纳米机器人的发展。2017年,美国科研人员在《科学》杂志上发文,介绍了一款具有分拣功能的DNA纳米机器人,它可以抓住某些分子,并且将它们释放到指定的位置上,这是DNA机器人的重要一步。2018年,我国国家纳米科学中心设计出一种DNA纳米折纸机器人,可携带药物准确寻找到癌细胞的藏身之处。

  “无论是国内还是国外,对DNA纳米机器人的研究仍处于初级阶段,距离临床应用还有很长的路要走。”李绍飞认为,虽然经过几十年的研究和发展,DNA纳米机器人作为新型药物靶向递送系统,不断取得突破。然而,为了满足生物医学应用的实际需求, 纳米机器人在生物安全性、体内跟踪导航、递送效率、可持续地精确操控以及其他方面仍然存在诸多挑战。

  李绍飞表示,他们研究团队成员分别将肿瘤细胞小分子和外泌体等作为靶标,成功对靶标实现了追踪,初步验证了智能DNA分子纳米机器人模型的应用性能。

  尽管目前已经创新了方法原理,并且建立了模型,但李绍飞坦言:“考虑到DNA分子运动的复杂性和表征手段的局限性,以及生物样品的多样性,对模型的应用性能探索空间还很大。”李绍飞表示,下一步,团队将重点优化智能DNA分子纳米机器人模型云集组装效率,并进一步整合优良的信号读出技术,挖掘其在DNA纳米技术、生化分析和生物医学中的应用潜能。

  “特别是针对当前流行传染性疾病,团队正着手探索利用智能DNA分子纳米机器人模型进行超灵敏诊断的可行性。”李绍飞表示,随着计算机科学、材料学、机器人学和医学等学科的发展和学科交叉的融合进步,智能DNA纳米机器人在药物靶向递送中必然拥有广阔的前景和发展空间。

  来源:科技日报

#复原史前长颈鹿总共分几步# 我将古生物科学艺术复原作为职业工作的主要方向,原因很简单——因为史前生命足够怪,却又怪得合情合理。将这些奇怪的推理相互连接、彼此关系就能窥到生命之网是如何生长、自然万物是怎样交互的。

无论是刷新自己对生命形态的认知,还是发自内心去享受进化力量所带来的颠覆震撼,抑或是单纯的猎奇心理、探索欲望,都能从古生物科研工作中获得极大的满足。

每一次,科学家把他们最新发现的化石骨骼摆在我面前,我都无法控制住自己在脑海里去勾勒它的形象。

最近一次,我花了近5个月的时间复原了一头“怪兽”。它最终的样子登上了《科学》杂志。

“它的头顶长着一个圆盘状的独角,很大,顶是平的,从角发育过程推测:怪兽活着的时候独角呈半球状,形似军用钢盔。独角前端两侧可能还各有一个小突起。”

“颈椎异常粗壮,比起正常动物关节面厚了许多,我们做了模拟碰撞力学研究,认为是适应激烈碰撞的特化结果。独角与颈椎的特性表明碰撞行为时常发生,可以判断它是一个善于碰撞的好斗角色。”

“估计该动物体重140千克左右,肩高120厘米以上。开始我们一直认为怪兽属于牛科,最近研究证明,怪兽是早期的长颈鹿,命名为獬豸盘角鹿。”

这是我从古脊椎所研究员王世骐老师那里得到的化石标本的核心信息,一起拿到的还有一份盘角鹿化石标本的三维扫描模型。

图1:盘角兽复原定稿
图2:数字模拟盘角兽碰撞姿态(左上)解剖姿态(右上)头颈肩角度

一个奇怪的颅顶、一串似乎比例失调的颈椎,外加似曾相识的脸部骨骼,构成了一个幽绿色的头颈骨。

最简单粗暴的复原方法是直接在眼眶里填上眼球,沿着骨骼外轮廓封闭出一个实体,用体面结构区别一下头颈口耳鼻,一个粗略的复原形象就有了。但是,那又有什么乐趣呢?

我拆开每一块骨骼,观察它们彼此的连接方式,模拟关节的运动范围,设想器官和组织复原的位置。我发现了一个问题:盘角鹿异常粗大的颈椎会侵占咽喉的空间,我试着加大颈椎与头骨的夹角,但并没有太多改善。

特化的碰撞结构显示,最佳的撞击姿势更接近于头部长轴与颈部呈直角时的状态,但在这个状态下容纳咽喉的空间会被颈椎侵占得更加彻底。这似乎不合理,出现了bug。这毕竟是一个曾经活生生存在过的真实生灵,而不是一个通过想象力赋予生命的幻想生物。

科学复原要求严格参考标本参数,骨骼化石的三维数据是古生物复原工作中最为重要甚至是唯一留存的结构蓝图,对于蓝图的主观变形是不可取的。模型数据中盘角鹿头颅和颈椎来自化石本体的等比例扫描,那矛盾只应该出现在后期拼接的脸上。假设面部结构可以前移,咽喉被侵占的空间似乎就可以得到释放。

带着疑问我来到王世骐老师办公室,他捧起盘角鹿化石,对照着相关现生动物的头骨标本,为我细细解说盘角鹿头颅的结构和相关的信息,并验证了我的假设。经过探讨比对,我们认为盘角鹿确实可能拥有一张更狭长的面孔。

盘角鹿头部的复原雏形在其骨骼的合理复原之后,又经过几次调整顺利完成了。与我熟悉的爬行动物的头部复原不同,哺乳动物头部的软组织轮廓和骨骼轮廓并不完全贴合,有些甚至差别很大,比如鲸、河马,需要借助一些关键骨点去明确复原结构;还有一些角质的构成无法形成化石,如盘角鹿半球形的独角,在化石上的留存其实是一个很平的骨质盘座,真正的角则发育在这个基座之上。

好在,可供参考的现生哺乳动物材料还是很丰富的,比如长颈鹿、霍加狓、羚羊以及其它的牛科动物,它们的影像和解剖学资料都比较容易获得。比较解剖学更是常被应用于古生物复原工作:相近的种类、相似的结构、相同的功能、类似的行为、近似的环境……自然界中有很多规律可循,很多原理共通,比如鲨鱼、海豚和鱼龙,比如飞鸟、蝙蝠和翼龙,身世虽不同宗,但身段却异曲同工,这便是功能和形态在自然选择下的趋同。

评价一件科学复原作品的合理性,其中一个有趣的方法就是通过客观的科学构架,去假设复原生物真实复活,它们所被设定的生物结构是否真的可以正常运作、维持生命,是否可以帮助它们应对所处的环境。也许听起来有些玄幻,但这种思维方式有助于同时打开多个维度去评价生命形态的可能性。

关于躯体的复原,经历了很多次的改版,大致我们尝试过两版的羚羊型,和一版西瓦兽型(一种粗壮型的古长颈鹿)。因为没有直接的化石证据,所以我们主要通过以下三个方面去做复原考虑:动物形体的协调性——头身比例协调;有助于碰撞行为的体形——健壮稳定;生存环境对体形的选择——林地活动短腿更灵便。

综合以上几点,西瓦兽型的形体被认为是更合理的可能。但初始120厘米的肩高推测,在复原上会形成很奇怪的头身比例。视觉上的协调,可能是人类与生俱来辨别“自然”和“非自然”、“真实”和“非真实”、“和谐”和“非和谐”的先天性审美。在没有确凿证据前我们更倾向于这种协调,最终我们估计盘角鹿的肩高在90~100厘米区间。

一个完整的科学复原过程一定是由内而外的,一件专业的科学复原作品也一定可以“由外见内”去鉴赏。

简单来说,古生物科学生态复原的逻辑思路即是骨骼—肌肉—皮肤—皮肤衍生物—动作—行为—环境交互。由于它们互为因果,所以顺序反过来也是一样的,任凭复原形象披毛戴羽,无论复原姿态静止或者灵动,都可以感受到内在的解剖结构与之呼应,外在的环境因素与之共鸣。

复原工作者在每个阶段的思考与体悟都会在作品上留下痕迹,这些细节的处理往往是最耐人寻味的,就像画家的笔触、雕塑家的刀痕。

关于体色和斑纹的设定,主要来自两个方面的考虑。其一,环境因素,干旱的疏林草原,背景色与今日的非洲稀树草原类似,动物的体色与花纹在视觉层面主要用于交流或保护。哺乳动物大多没有绚丽的色彩,生存于林地的种类往往发育有斑纹——这有助于它们在斑驳树影间隐匿身形。盘角鹿的底色选择了大地色系的保护色,腹浅背深,配有暗色的斑纹。

其二,演化的伏笔,体现在斑纹形式的选择上:将长颈鹿典型的马赛克式几何斑纹以及霍加狓臀部的平行条带状花纹引为元素、疏弱化处理后再现于盘角鹿皮毛之上,这是一种人为的主观的导向手法,暗示着其中的演化联系。

最后复原的是运动形态。我盯着显示器,一帧一帧地反复观看牛科动物的碰撞视频。我分别得到了盘羊和麝牛碰撞行为的定格参考:它们的起势不同、蓄势不同,收势也不同。

盘角鹿,那些特化的骨骼注定是它天生的破门器,它会怎样碰撞,会如何开始、如何结束,是怎样的力道,我们也许永远都只能猜想。最终,我参考了盘羊和麝牛的姿势设定了两套不同碰撞形态的场景复原小品,不知在定格的静态复原中,是否也能让观者听到遥远世界那声声回响。https://t.cn/A6aqLOT8

#日记##民宿##家# 我总幻想书房的色彩要艳丽些,你看这些艳丽的色彩似乎在等待一种开启,若不是一抹阳光,怎会发现它的耀眼!区别清新淡雅的颜色,厚重的背景在瓷器或是强对比色的家具的点缀后,越发让人喜欢它如戏剧般的表达张力!我希望未来有一个书房要通向露台,因为连接天空,无论夏天凉爽或是冬天温暖,深色的空间都能给人带来静谧的空间氛围,窗帘,台灯,书架,书房是一个拥有暖阳就大放异彩,没有阳光更加沉静的深色空间,我觉得这些元素要拼在一起才算书房的天时,地利,人和!


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