【一纸意见稿,疫苗龙头巨震19%!HPV疫苗究竟怎么回事?】
10月27日早盘,受HPV疫苗临床征求意见稿的影响,智飞生物(300122)等相关个股遭遇“突袭”,全天振幅达到18.75%。最终,智飞生物尾盘有所回升,全天下跌约10.48%。

消息面上,10月26日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布关于公开征求《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》)意见的通知。

梳理《征求意见稿》可以发现,该指导原则梳理并总结了HPV疫苗申报和临床试验中的常见问题,对境内外HPV疫苗的临床研究进展和相关技术要求进行了调研,指导原则先整体介绍了关于适应症、研发策略、适用人群的总体考虑,再按不同的临床试验阶段对设计和评价的关键要点分别进行了阐述。

对此,有券商分析师对证券时报·e公司记者,征求意见稿或许会促进国产9价HPV疫苗上市,但疫苗专家和临床试验专家认为,相关审评意见很难缩短9价HPV疫苗审批时间,短期内很难改变目前的HPV疫苗市场格局。另有分析师指出,其实都是预期内的,只是此次政策将明文落地,没什么太大变化,和之前市场预期一样。

针对上述征求意见稿,智飞生物相关人士对媒体表示,这个文件还是征求稿,目前对文件还没有做具体分析,目前公司经营一切正常。

当日晚间,智飞生物还披露了2022年三季报,营收达到278.23亿元,同比增长27.46%,继续刷新历史纪录;净利润则同比回落33.28%,但依然达到56.07亿元。据证券时报·e公司记者了解到,今年第三季度单季,剔除新冠疫苗影响后,原有业务为智飞生物贡献超过净利润同比接近翻倍。

规范研发加快HPV疫苗上市

宫颈癌通常被称为“沉默的杀手”,特别在经济不发达国家贫穷地区,严重威胁女性的健康。据世界卫生组织报告,宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,也是全球15岁至44岁女性中第二大高发癌症。

HPV与宫颈癌具有直接的相关性,HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗,人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症。当前由于宫颈癌病因明确,由高危型HPV感染引起;而且有很有效的HPV预防性疫苗;有非常成熟的筛查和治疗方法,是完全可以预防的。

针对宫颈癌,2020年11月WHO提出加速全球消除子宫颈癌的战略目标,包括中国在内的194个国家承诺在2030年前,为90%以上的9~14岁女孩接种HPV疫苗。目前,全球商业化的HPV疫苗主要有三类,即2价HPV疫苗、4价HPV疫苗及9价HPV疫苗。

近年来,HPV疫苗需求量激增,沃森生物(300142)、万泰生物(603392)都在加码对国产疫苗的研发之中,但需要面对的现实则是HPV疫苗研发周期长,研发成本高昂。

目前,国内市场已上市的产品主要是从默沙东进口的9价、4价疫苗,也有部分国产2价疫苗,现行建议的接种针剂数量都是3剂。我国的HPV疫苗市场主要由5款疫苗分羹,包括万泰生物的馨可宁(2价)、英国葛兰素史克的Cervarix(2价)、美国默沙东的Gardasil(4价)及Gardasil9(9价)。

作为默沙东HPV疫苗在中国大陆地区的独家代理商,智飞生物与默沙东合作良好,而9价和4价HPV疫苗也让双方在业绩上实现了显著增长。

值得注意的是,默沙东HPV疫苗上市后更是一直处于“一针难求”的状态,全国各地均需要预约施打,目前2价、4价的HPV疫苗同样供不应求。2022年智飞生物中报披露,今年1~6月期间,默沙东9价和4价HPV疫苗年批签发量分别为929.88万支和487.68万支,同比增长幅度达到379.34%和60.1%。

10月26日,国家药监局药审中心网站发布关于公开征求《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知,该指导原则适用于拟在中国上市注册、以HPV主要衣壳蛋白L1组装为病毒样颗粒(VLP)的预防性疫苗。

为指导疫苗企业规范研发,加快相关产品的上市,该指导原则特别提出迭代疫苗可接受病毒性终点申报上市:“若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验,经评估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒学终点12个月PI(PI12)提前申报上市,以缩短获批上市时间。”

针对最新征求意见稿,上述券商分析师表示,在审评终点方面,过去的要求主要是达到癌情病变二级以上(CIN2)组织病理学改变病例为主要研究终点。根据新发布的指导原则,今后迭代疫苗可以用12个月的持续感染(PI12)来做替代指标,也可以以发病数作为终点指标,哪个指标先到都可以申报上市。

难缩短9价HPV疫苗临床时间

如此来看,是否意味着,今后迭代疫苗的上市时间有望大幅缩短?

大幅缩短上市时间并不一定。有疫苗研究领域专家认为,根据指导原则,一个病例要连续三次以上检出相同型别HPV核酸阳性才符合PI12替代终点的定义。但这个随访难度很大,要抓住这么多病例,最后的随访时间可能跟原来指标差不多,提前不了多少。持续感染率需要定期在女性敏感部位采集上皮细胞,是否有足够的受试者愿意配合有不确定性。

另一位券商分析师对证券时报·e公司记者表示,征求意见稿出炉后,很多人猛然一看觉得这就是利空某疫苗龙头企业,但实际情况并没有那么夸张和悲观。

该分析师指出,在已上市2价HPV的国产企业中,9价已做临床的企业符合之前市场预期,最早2025年左右可上市;但今年刚开始做9价临床的企业估计要2026~2027年才能上市,因为持续感染观察也需要时间;对于2价未上市、进展头部的国产企业,随着政策落地,需要观察CIN1/2,估计2026~2027年可能上市,其实不会差很多,因为持续感染终点也不像大家以为那么好做,受试者采样依从性一般。

从现实层面来看,HPV进口企业边际变好,未来几年内国内9价HPV疫苗市场或仍将由智飞生物和默沙东占据主导地位。根据此前药审中心的规定,业内普遍预计三期临床中的9价HPV疫苗将在2025年后上市,但现在疫情下肿瘤临床随访都受了影响。其实,2025年最早也就另一家已上市的国产2价企业能上市,其他竞争对手进入市场是推迟的。

据粗略统计,目前博唯生物、万泰生物、康乐卫士、瑞科生物的4款9价HPV疫苗已处于三期临床,中生生物和成都所合作的11价HPV疫苗、神州细胞的14价HPV疫苗均处于二期临床,万泰生物与康乐卫士合作的15价HPV疫苗处于一期临床。

目前,万泰生物和沃森生物已有2价HPV疫苗产品上市,两家公司的9价HPV疫苗属于迭代产品,有望以替代终点申报上市。但根据疫苗专家的看法,两家公司的9价HPV疫苗通过替代终点实现“弯道超车”,加快上市的难度很大。目前,HPV疫苗临床指导意见还在征求意见中,是否能真正推行还存在不确定性。即使推行,短期内或许也很难改变目前的市场格局。

总体来看,我国目前的HPV疫苗供应仍然存在较大缺口。据弗若斯特沙利文预测,HPV疫苗在我国的接种率整体较低(不到1%);如果计入HPV疫苗接种率的预期增长,预计到2050年,我国仍将有2.34亿名9至45岁的女性未接种HPV疫苗。2022年8月30日,默沙东宣布9价HPV扩龄到9~45岁,有助于9价HPV疫苗进一步放量。

第三季原有主业净利同比翻倍

10月27日晚间,智飞生物还发布了2022年三季报,今年1~9月期间,智飞生物实现营业收入278.23亿元,同比增长27.46%;实现净利润56.07亿元,同比下降33.28%。

需要指出的是,但看这份同比业绩并不能全面体现出智飞生物的经营状况,因为2021年全国大规模接种新冠疫苗,带动了相关上市公司业绩的陡然提升。

剔除新冠疫苗带来的业绩增量后,智飞生物旗下常规产品业务增长依然强劲,2022上半年扣除新冠疫苗的自主产品营业收入为9.2亿元,比上年同期增长25.95%。自2010年上市以来,智飞生物自主产品累计收入已超184亿元。

据证券时报·e公司记者了解到,今年第三季度单季,原有业务为智飞生物贡献超过18亿元净利润,而去年同期则不到10亿元,即剔除新冠疫苗后,其原有主业净利同比增长接近翻倍。

据三季报显示,报告期内,智飞生物主要自主产品ACYW135多糖疫苗批签发269万支,AC结合疫苗批签发436万支,AC多糖疫苗批签发107万支。此外,智飞生物主要代理产品的批签发量增幅明显,4价HPV疫苗批签发1181万支,同比增长158%;9价HPV疫苗批签发1228万支,同比增长128%,其他代理产品5价轮状病毒疫苗批签发622万支,23价肺炎疫苗批签发102万支。

上述券商分析师对证券时报·e公司记者表示,资本市场以前看智飞生物,主要是基于对HPV疫苗给出的市场预期,其实这部分投资者大多数已经兑现收益。现阶段,资本市场再看智飞生物,主要看的是对未来上市公司自研产品的预期,智飞生物在自研产品的研发和储备方面颇有看点,尤其是在结核病领域。

近日,世界卫生组织(WHO)发布了最新的结核病(TB)综合指南和结核感染诊断检测操作手册,全球三款新型基于结核分枝杆菌抗原皮肤试验(TBST)产品被推荐用于诊断结核感染。

证券时报·e公司记者了解到,智飞生物全资子公司安徽智飞龙科马研发的重组结核杆菌融合蛋白(EC,中国境内商品名称为宜卡®),成为国内唯一入选评估的结核特异性抗原结核感染筛查试剂,也被世卫组织列为推荐产品。目前,这种新的结核感染检测方法已被世界卫生组织评估,被认为是准确、可接受、可行和具有成本效益的。

早在两年前,宜卡®已经正式上市,这是智飞布局结核病防治矩阵中首个Ⅰ类新药。据悉,宜卡项目2009年开始立项,2013年、2015年和2018年分别完成I期、II期、III期临床。最终,智飞生物于2020年4月28日收到国家药监局颁发的药品注册批件和药品批准文号,宜卡®成为近百年来全球第一款用于结核病诊断、结核杆菌感染诊断的生物制品。

根据智飞生物介绍,宜卡®适用于结核杆菌感染诊断,皮试结果不受卡介苗(BCG)接种的影响,也可用于辅助结核病的临床诊断。同时,宜卡®使用不受实验室条件的限制,无论在“三甲医院”、乡村诊所均可使用;根据公司现阶段车间设计产能,可实现年产3000万人份的生产规模。

此外,由智飞生物旗下安徽智飞龙科马研产的注射用母牛分枝杆菌(微卡®)已于2021年6月获批,这是我国自主研发的唯一一个批准上市的作为结核潜伏感染免疫预防性治疗的生物制品。据悉,微卡®适用于15~65岁结核分枝杆菌潜伏感染人群,预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。

此前,中国防痨协会副理事长兼秘书长成诗明表示,该药品经大规模临床试验研究,预防结核潜伏感染人群发生肺结核,具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。全疗程注射6次,依从性高,为我国结核潜伏感染人群预防性治疗提供了的一个全新的方法,值得推广应用。

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丁巳日与丙戌日配吗,丁巳日柱与丙戌日柱是否适合
丁巳日与丙戌日相配吗

因为丙戌日柱出现在丁巳日柱适合婚配的日柱列表中。因此丁巳日与丙戌日相配。

丁巳日柱婚配表:

适合日柱:甲子、丙子、戊子、庚子、壬子、丁卯、己卯、辛卯、癸卯、乙卯、戊辰、庚辰、壬辰、甲辰、丙辰、己巳、辛巳、癸巳、乙巳、丁巳、庚午、壬午、甲午、丙午、戊午、辛未、癸未、乙未、丁未、己未、甲戌、丙戌、戊戌、庚戌、壬戌。

相合日柱:壬申、甲申、丙申、戊申、庚申、癸酉、乙酉、丁酉、己酉、辛酉、乙丑、丁丑、己丑、辛丑、癸丑。

相冲日柱:乙亥、丁亥、己亥、辛亥、癸亥。

相害日柱:丙寅、戊寅、庚寅、壬寅、甲寅。

相刑日柱:壬申、甲申、丙申、戊申、庚申。

丁巳日的婚姻怎么样
丁巳日出生的人,其命能之发挥,其坚毅游移,令人不可捉摸,升华之态,已达极致。丁已日柱,宜择壬申日柱为配,在戍土岁运中遇之,属猴者佳,此乃剑锋之阳金,智、义、礼、信之配,化为仗义之显象,唯信与义可配合圆满,无懈可击焉!

丙戌日的婚姻怎么样
丙戌日出生的人,丙戍日柱,宜择辛卯日柱之配,遇合之机已火之年(岁)运中,肖蛇,以属兔者配之为宜。此种重礼取信仗义之人与重义仁慈之妇成夫配也,当可相守,双方均具义之基本观念,而加入礼信与仁慈之配合,是理性重於感情矣!丙辛相化而为水得辛生之,此种婚配,必可得妻之财,女性则得夫之官也!

丁巳日柱恋爱观
丁火日元的人对于爱情的态度是浪漫幻想型,天生就是浪漫之人,但不善于表达。一生中在爱情方面欲望难满足,对于爱情常充满期待、幻想,渴望有一天会遇到自己的理想情人,可是又常会觉得不太容易,因此又带点悲观特质。丁火的人比较重视精神层面的满足,因此,对其所交往对象的能力、内涵特别重视。不过因为对爱情的期望高,也比较敏感,总希望另一半永远把自己摆第一位,有时给人依赖性重的感觉。丁火的人有着一双充满忧虑的眼晴,会让初次相识的异性如痴如醉,特别是小龄异性的尊重、喜欢和爱慕。但时间一长,他们总觉得走不进丁火人的心中,丁火的人对于他们像永远也读不懂的书,搞不清楚他心中的想法到底是什么。

丙戌日柱爱情观
丙火日元的人感情是不容易长久持续的,因为它一下子就会把可以烧的都烧光,所以,任何情感来得快去得也快,是标准的三分钟热度。他们比较重视第一感觉,重视人外在的美。丙火的人勇于追求,但也是善于放弃的,爱情对他说只是一阵风,来的快去的也快,他们一生都在追求新的目标之中。

【二十四节气 | 今日霜降节气:人间至此秋色尽,草木摇落露凝霜】天上繁霜降,人间秋色深。10月23日是农历二十四节气里的“霜降”,这也是秋季的最后一个节气。霜降的到来,预示着天气已经由秋季向冬季过渡,早晚越来越凉,昼夜温差加大,而且秋燥明显。从十堰天气情况看,进入霜降后,十堰即将迎来阴雨天气,提醒市民注意防范。

十堰天气 | 晴好退场,阴雨登台
23日迎来二十四节气中第十八个节气,也是秋季的最后一个节气——霜降。此时,太阳到达黄经210度。《月令七十二候集解》关于霜降说:“九月中,气肃而凝,露结为霜矣。”此时,中国黄河流域已出现白霜,千里沃野上,一片银色冰晶熠熠闪光,树叶枯黄,片片凋落。古籍《二十四节气解》中说:“气肃而霜降,阴始凝也。”可见霜降表示天气逐渐变冷,露水凝结成霜。

霜降是秋季到冬季的过渡,正所谓天气渐寒始于霜降。《逸周书·周月》中说:“秋三月中气:处暑、秋分、霜降。”东汉王充《论衡》中曰:“云雾,雨之征也,夏则为露,冬则为霜,温则为雨,寒则为雪,雨露冻凝者,皆由地发,非从天降。”无论是露还是霜,“皆由地发,非从天降”。

“霜降”这个名字是怎么来的呢?其实,由于“霜”是天冷、昼夜温差变化大的表现,故以“霜降”命名这个表示“气温骤降、昼夜温差大”的节令。“霜降”节气反映的是天气渐渐变冷的气候特征,并不是表示进入这个节气就会“降霜”。其实,“霜”也不是从天上降下来的,“霜”是地面的水气由于温差变化遇到寒冷空气凝结而成。

从十堰天气情况看,10月中旬,十堰多以晴好天气为主,全市仅在15日傍晚前后出现了微量降水。从气温上看,10月中旬,十堰的平均气温为16℃,较常年同期偏低0.4℃。进入下旬后,十堰依旧是维持晴好天气,特别是十堰城区,霜降当日的最高气温逼近30℃,有了夏天的味道。不过,进入霜降节气后,太阳要下场休息了,十堰将迎来阴雨天气。在冷空气和降水的影响下,十堰气温明显下降,最高气温降至20℃以下,市民要注意保暖了。

穿衣指南:多备秋装,随增随减
从气候上看,“霜降”的特点是早晚天气较冷,中午则比较热,昼夜温差大,秋燥明显。就全国平均气候而言,霜降是一年之中昼夜温差最大的时节。进入霜降节气后,影响我国的冷空气活动越来越频繁,昼夜温差迅速增大。

天上繁霜降,人间秋色深。这个时节,鸿雁展翅,排成“人”字阵形,飞向南方的天空。芦苇一夜白头,贴着秋水的面颊。霜降也为人们带来最后一抹秋色,枫叶经秋霜洗礼变为橘红,在阳光照射下,层林尽染,如霞似锦;塘中衰荷虽经霜打,片叶枯萎下垂,但茎秆挺立依然,成为深秋中的另外一种美景。“秋深山有骨,霜降水无痕。天地供吟思,烟霞入醉魂。”这首古诗描述的就是霜降时深秋的山色美景。

不过,市民在欣赏美丽秋景的同时,更要掌握霜降时节的穿衣技巧。由于霜降时节白天气温高,早晚低,市民可以多备几件秋装,随增随减。在衣服面料选择上,少穿化纤类衣物,这样可以避免静电。霜降之后,天气明显转凉,女性尤其要注意脚部保暖,不要再穿船形鞋和薄袜,改穿能遮盖脚面的鞋或靴子,以使脚部保暖,才会对风邪有一定抵抗力。此外,霜降时节要注意保持肩部暖和,不要穿露肩衣服。霜降时节,一条温暖的围巾可以说是老少皆宜,人人适用。

养生技巧 | 调养脾胃是关键
霜降时节,养生保健尤为重要,民间有谚语“一年补透透,不如补霜降”,足以可见这个节气对人们生活的影响。

从饮食上看,进入霜降节气后,调养脾胃是关键。只有脾胃的消化和运化功能足够强,进补的东西才能真正为人体吸收和利用。因此,在饮食上,首先要忌油腻,因为霜降时节胃肠脆弱,油腻、辛辣等饮食都容易增加其负担。另外,要忌暴食,因为寒冷天气容易扰乱脾胃正常运作,影响人体消化与吸收。故此时少食多餐,有助于预防和减少胃肠疾病的发生。脾胃不好的人群尤其要注意,每天要按时吃饭,用餐时细嚼慢咽;多选择蒸、煮、焖等易嚼易消化的烹调方法,少吃油炸、爆炒的食物。

另外,从预防保健上看,霜降时节,要护好肺和腿这两处。霜降过后气温下降较为迅速,天气非常干燥,此时呼吸道等疾病容易发作,要注意润肺。可以常吃润肺的食物,还可以每天搓揉迎香穴,这个穴位对消除鼻塞的作用很明显,觉得呼吸不畅时,赶紧揉一揉这个穴位,也有助于预防呼吸道疾病。

此外,专家还建议,“霜降三防”要做好。首先,要防秋燥。秋季燥邪易伤人体津液,津液既耗,就会出现燥象。为防秋燥,可以适当多食用一些汁多的食物。其次,要防秋郁。保持良好的生活规律,心情不好,该做什么还是得做什么;要适当多吃高蛋白食物,要参加一些有益身心的娱乐活动。最后,要防秋寒。这个时节不再适合“秋冻”,对抵抗力差的老年人,应按时增减衣服,以免湿邪、寒邪入侵,导致生病。

节气诗词 | 关于霜降的诗词
《枫桥夜泊》

【唐】 张继

月落乌啼霜满天,江枫渔火对愁眠。

姑苏城外寒山寺,夜半钟声到客船。

《梨》

【宋】苏轼

霜降红梨熟,柔柯已不胜。

未尝蠲夏渴,长见助春冰。

《古乐府白纻四时歌》

【宋】黄庭坚

北风降霜松柏雕,天形惨澹光景销。

山河夜半失故处,何地藏舟无动摇。

少年志愿不成就,故年主人且恩旧。

及河之清八月来,斗酒聊为社公寿。

谚语:

霜降无霜降,春天天气凉:意思是说,到了霜降节气,如果没有出现霜降,那就意味着到了明年的初春时节,往往天气寒冷冰凉。

霜降有风,两寒有霜:意思是说,如果霜降出现大风降温天气,等到了寒冬腊月,则是天寒地冻,冰天雪地,是个寒冬时节。

(综合自新华社、健康中国、央广网、云图网等)


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