花滑女神陷入药检风波，这个心脏常用药为何成为禁药？| 协和八

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冬奥会花样滑冰女单项目近日落幕，年仅15岁的俄罗斯代表队天才选手，「冰上精灵」——瓦利拉·耶娃在演绎自由滑曲目《波列罗舞曲》时发挥失常，位列第四，不过丝毫不影响大家对她的喜爱和欣赏，并爱称她为「K宝」。

图1.瓦利拉耶娃

无缘奖牌的K宝最近受到药检风波的影响，曾一度面临取消参赛资格的风险。她在去年12月接受尿检时被查出服用违禁药物曲美他嗪/三甲氧苄嗪（Trimetazidine，TMZ）。

作为一种具有代谢调节作用的抗心绞痛药物，TMZ在国际反兴奋剂机构（World Anti-Doping Agency, WADA）的禁药清单中属于赛内和赛外禁用物质。

今天我们就带你复盘一下这场「兴奋剂风波」背后这个始作俑者——曲美他嗪（TMZ）。

心肌的能量代谢

图2. 心肌细胞的供能途径（Guarini et al., 2018）

心脏代谢的能量主要来自两条途径：游离脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代谢。

完全氧化时，每摩尔脂肪酸比每摩尔葡萄糖产生更多的三磷酸腺苷（ATP），而葡萄糖代谢更「节氧」，通过无氧糖酵解也能产生ATP，消耗同样多氧气时，葡萄糖比脂肪酸产生更多的ATP，因此葡萄糖代谢是缺氧时更高效的供能途径。

健康心脏通过游离脂肪酸的代谢来获取大部分的ATP，少部分来源于葡萄糖的代谢。健康心脏可根据营养条件、氧供、运动水平来调节获能的途径。

短期或轻度缺血时，心肌细胞通过加速葡萄糖摄取来产生足够的ATP。长期或严重缺血时，心肌细胞会继续从游离脂肪酸的β-氧化中获取大部分能量，进一步抑制葡萄糖氧化。

因此当氧供严重不足时，脂肪酸氧化会进一步抑制线粒体呼吸效率，对心肌细胞造成损伤。（图2）

TMZ的抗心绞痛作用

为了保护心肌细胞的功能，心脏的能量需求应该和能量供应相匹配。β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）等负性频率药物可以降低心肌耗氧来保护心肌，另外可以配合一些改善心肌代谢的药物来提高供氧，比如TMZ。

图3. TMZ的机制（Harvey et al., 2017）

TMZ通过抑制长链线粒体3-酮酰辅酶A硫代酶活性，抑制游离脂肪酸的β氧化，使氧气更多地通过葡萄糖的代谢通路被消耗，在心肌缺血时使心肌细胞产生相对更多的ATP来提高心肌供能（图3）。

图4. TMZ联合美托洛尔改善稳定型心绞痛患者心肌缺血（Szwed et al., 2001）

TMZ属于二线抗心肌缺血药物，可与 β 受体阻滞剂、CCB类、硝酸酯药物联用。

根据2019年ECS慢性冠脉综合征诊断和管理指南，对于使用β受体阻滞剂、CCB类和长效硝酸酯类不耐受、有禁忌或不能充分控制症状的患者，应当考虑曲美他嗪等药物作为二线治疗，以减少心绞痛发作频率和提高运动耐量（IIa）。部分患者可根据心率、血压和耐受性，考虑联用曲美他嗪和 β 受体阻滞剂、CCB类进行一线治疗（IIb）。

曲美他嗪与其他抗心绞痛药物联用可以减少心绞痛发作次数，降低患者对短效硝酸酯类的需求，延长ST段压低达到1 mm 的时间，增加运动耐量（图4）。

TMZ在慢性心衰中的作用

图5. TMZ联合慢性心衰治疗改善患者生存期（Fragasso et al., 2013）

近年来有较多研究关注TMZ对慢性心衰的治疗作用。严重心衰患者心肌脂肪酸利用率降低、葡萄糖利用率增加，以此代偿和缓解心衰症状。然而葡萄糖的糖酵解也增加，导致心肌细胞中的氢离子和乳酸过度积累，胞内钠钙超载和线粒体功能障碍，进一步加重心肌损伤。

TMZ对心肌细胞的代谢调节作用除了抑制脂肪酸代谢，还可以提高葡萄糖有氧氧化的酶活性，抑制过度糖酵解，降低细胞质中氢离子和乳酸的含量。在部分心衰模型中，TMZ表现出抑制心肌细胞凋亡、减轻缺血再灌注损伤、诱导适度细胞自噬、改善心肌间质纤维化、减轻炎症状态的作用。

目前TMZ可用于慢性缺血性心衰二线治疗，可联合其他抗心衰药物改善患者预后（图5）。根据2021年ESC指南，对于合并慢性冠脉综合征的射血分数减低心衰患者，曲美他嗪联用β受体阻滞剂可能改善左心室功能和运动耐量（IIb）。射血分数保留的心衰患者也可使用曲美他嗪，但终点获益不明确。

图6. 2021年ESC指南：射血分数减低心衰患者合并慢性冠脉综合征的药物治疗

TMZ的使用

2000年，TMZ在我国上市，目前有平片剂（20mg、胶囊剂（20mg）和缓释片剂（35mg)。平片剂、胶囊剂（到底是片还是胶囊）在三餐时服用（每次20mg），口服后2 小时内即达到血药峰浓度，连续给药24~36 小时达到稳态浓度。缓释片早晚服用（每次35mg），达峰时间约为 5 小时。TMZ组织分布良好，蛋白结合率低，平均清除半衰期为 6 ~8小时，主要以原型经尿排出。