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未来的路不会比过去更笔直，更平坦，但是我并不恐惧，我眼前还闪动着道路前方野百合和野蔷薇的影子。——季羡林
【 2022.4.18 Day420 】
针对担保责任约定专门的违约责任，应认定为无效
——当事人关于担保责任范围大于主债务部分如针对担保约定专门违约责任无效，应使担保责任缩减至主债务范围。
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2020权威发布，痛风诊疗规范来了！
痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节所致的晶体相关性关节病，其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病的范畴。
根据不同时期、不同地区报告，目前我国痛风的患病率为1%~3%，并呈逐年上升趋势，男性多见，女性大多出现在绝经期后。国家风湿病数据中心（CRDC）网络注册及随访研究的阶段数据显示，男∶女为15∶1，平均年龄48.28岁，近年来逐步趋于年轻化。50%以上的痛风患者伴有超重或肥胖。
一、临床表现
（一）病程（图1）
1．急性发作期：
典型痛风发作常于夜间发作，起病急骤，疼痛进行性加剧，12 h左右达高峰。
疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围软组织红肿，皮温升高，触痛明显。症状多于数天或2周内自行缓解。
多数患者首次发作多为单关节受累，50%以上发生于第一跖趾关节。痛风好发于下肢，如足背、足跟、踝、膝关节，指、肘、腕关节也可受累。随着病程进展，反复发作的患者受累关节逐渐增多。
2．发作间歇期：
痛风发作缓解后一般无明显后遗症状，偶有炎症区皮肤色素沉着。
二次发作的间隔时间无定论，多数在初次发作后1~2年内复发，随着病情的进展，发作频率逐渐增加，发作持续时间延长，无症状的间隙期缩短。
3．慢性痛风石病变期：
皮下痛风石和慢性痛风石关节炎是长期血尿酸显著升高未受控制的结果，两者经常同时存在。
皮下痛风石常见的发生部位为耳廓、反复发作关节的周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊等处，外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，破溃后排出白色粉状或糊状物，不易愈合。
慢性痛风石关节炎为关节内沉积大量MSU晶体导致痛风石形成，表现为持续关节肿痛、压痛、畸形和功能障碍。
（二）并发症和伴发疾病 （图2）
二、辅助检查
1．常规化验包括血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、红细胞沉降率、C反应蛋白和泌尿系统超声检查等。
2．血尿酸测定：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测，血尿酸>420 μmol/L（7 mg/dL）时，诊断高尿酸血症。
3．尿尿酸测定：测定前需严格低嘌呤饮食5 d后才能进行，24h尿尿酸排泄量>600 mg为尿酸生成过多型；<600 mg为尿尿酸排泄减少型；但不能除外两种情况同时存在。
4．HLA-B*5801基因检测：与使用别嘌醇产生严重不良反应密切相关。有条件的地区应用别嘌醇前应进行基因检测。
5．影像学：图3
6．关节腔穿刺/痛风石抽吸物MSU结晶检查：偏振光显微镜下表现为2~20 μm强的负性双折光的针状或杆状的MSU晶体。但即使是痛风发作期该检查也有阴性。
三、痛风分类标准
痛风诊断被广泛认可的是美国风湿病学会（ACR）1977年痛风分类标准及2015年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同制定的痛风分类标准（表1、表2）。
2018年EULAR推荐三步诊断痛风：
第一步，寻找关节滑液或痛风石抽吸物中的MSU晶体。
如果第一步不可行，第二步通过临床诊断[建立在存在高尿酸血症和痛风相关临床特征的基础上，满足下列特征时考虑临床诊断（高度怀疑但非特异性表现）：足部（特别是第一跖趾关节）或踝关节单关节受累，之前类似的急性关节炎发作史，快速开始的剧烈疼痛和肿胀（24h内达峰），皮肤发红，男性且存在相关的心血管疾病和高尿酸血症]。
第三步，当痛风的临床诊断不确定且不能证实晶体时，建议寻找MSU晶体沉积的影像学证据，特别是超声或双能CT。
值得一提的是，这两个痛风分类标准，均将关节穿刺液镜检发现MSU作为诊断金标准。
四、治疗方案及原则
（一）非药物治疗
痛风非药物治疗的总体原则是生活方式的管理，首先是饮食控制、减少饮酒、运动、肥胖者减轻体重等；其次是控制痛风相关伴发病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。
需强调的是，饮食控制不能代替降尿酸药物治疗。
（二）药物治疗
1．降尿酸治疗的指征：
目前国内一般推荐：痛风性关节炎发作≥2次；或痛风性关节炎发作1次且同时合并以下任何一项：年龄<40岁、血尿酸>480 μmol/L、有痛风石、尿酸性肾石症或肾功能损害[估算肾小球滤过率（eGFR）<90 mL/min]、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，则立即开始药物降尿酸治疗。
2019年ACR会议上公布的痛风临床实践指南（草案）中，对药物降尿酸治疗的指征按照不同推荐强度给出了建议：图4
2．降尿酸治疗的时机：
因血尿酸波动可导致痛风急性发作，大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。
3．降尿酸治疗的目标和疗程：
痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持；
若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸<300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持。
但血尿酸不低于180 μmol/L。
4．降尿酸治疗：
降尿酸药物的选择需个体化。目前国内常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）两类。
（1）别嘌醇：作为一线治疗选择。成人初始剂量50~100 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50~100 mg，最大剂量600 mg/d，分3次服用。
肾功能不全患者需谨慎，起始剂量每日不超过1.5 mg/eGFR，缓慢增加剂量。eGFR15~45 mL/min者推荐剂量为50~100 mg/d；eGFR<15 mL/min者禁用。此外建议治疗前进行HLA-B*5801基因检测。
（2）非布司他：初始剂量20~40mg/d，每4周左右评估血尿酸，不达标者可逐渐递增加量，最大剂量80mg/d。轻中度肾功能不全（eGFR≥30 mL/min）者无须调整剂量，重度肾功能不全（eGFR<30mL/min）者慎用。
（3）苯溴马隆：成人起始剂量25~50 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平，若不达标，则缓慢递增剂量至75 mg/d~100 mg/d。可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR20~60mL/min者推荐剂量不超过50 mg/d；eGFR<20 mL/min或尿酸性肾石症患者禁用。使用促尿酸排泄药物期间，应多饮水以增加尿量。
（4）其他降尿酸药物目前国内均未上市，不建议将其作为一线用药。
5．急性期治疗：
急性期治疗原则是快速控制关节炎的症状和疼痛。急性期应卧床休息，抬高患肢，最好在发作24 h内开始应用控制急性炎症的药物。一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药。国外也有应用白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂作为二线痛风急性发作期的治疗。
（1）秋水仙碱
建议应用低剂量秋水仙碱，首剂1 mg，此后0.5 mg、2次/d。最宜在痛风急性发作12 h内开始用药，超过36 h疗效明显下降。eGFR 30~60 mL/min时，秋水仙碱最大剂量0.5 mg/d；eGFR15~30 mL/min时，秋水仙碱最大剂量0.5 mg/2d；eGFR<15 mL/min或透析患者禁用。
使用强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（如环孢素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙碱。
（2）非甾体抗炎药
痛风急性发作应尽早应用足量非甾体抗炎药的速效剂型，主要包括非特异性环氧化酶（COX）抑制剂和特异性COX-2抑制剂。非特异性COX抑制剂需注意消化道溃疡、出血、穿孔等胃肠道风险；特异性COX-2抑制剂的胃肠道风险降低50%左右，但活动性消化道出血、穿孔仍是用药禁忌。图5
（3）糖皮质激素
主要用于急性痛风发作伴有全身症状，或秋水仙碱和非甾体抗炎药无效或使用禁忌，或肾功能不全的患者。
一般推荐泼尼松0.5 mg/(kg·d)连续用药5~10 d停药，或用药2~5 d后逐渐减量，总疗程7~10 d，不宜长期使用。
6．药物降尿酸治疗期间预防痛风急性发作：
降尿酸治疗期间易导致反复出现急性发作症状，可给予预防治疗。在初始降尿酸治疗的3~6个月，口服小剂量秋水仙碱0.5 mg，1~2次/d。当秋水仙碱无效或存在用药禁忌时，考虑低剂量非甾体抗炎药作为预防性治疗。上述两药使用存在禁忌或疗效不佳时，也可应用小剂量泼尼松（5~10 mg/d）预防发作，但应注意糖皮质激素长期应用的副作用。
参考文献：徐东, 朱小霞, 曾学军, et al. 痛风诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(06):421-426.
来源：医学界风湿与肾病频道
痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节所致的晶体相关性关节病，其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病的范畴。
根据不同时期、不同地区报告，目前我国痛风的患病率为1%~3%，并呈逐年上升趋势，男性多见，女性大多出现在绝经期后。国家风湿病数据中心（CRDC）网络注册及随访研究的阶段数据显示，男∶女为15∶1，平均年龄48.28岁，近年来逐步趋于年轻化。50%以上的痛风患者伴有超重或肥胖。
一、临床表现
（一）病程（图1）
1．急性发作期：
典型痛风发作常于夜间发作，起病急骤，疼痛进行性加剧，12 h左右达高峰。
疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围软组织红肿，皮温升高，触痛明显。症状多于数天或2周内自行缓解。
多数患者首次发作多为单关节受累，50%以上发生于第一跖趾关节。痛风好发于下肢，如足背、足跟、踝、膝关节，指、肘、腕关节也可受累。随着病程进展，反复发作的患者受累关节逐渐增多。
2．发作间歇期：
痛风发作缓解后一般无明显后遗症状，偶有炎症区皮肤色素沉着。
二次发作的间隔时间无定论，多数在初次发作后1~2年内复发，随着病情的进展，发作频率逐渐增加，发作持续时间延长，无症状的间隙期缩短。
3．慢性痛风石病变期：
皮下痛风石和慢性痛风石关节炎是长期血尿酸显著升高未受控制的结果，两者经常同时存在。
皮下痛风石常见的发生部位为耳廓、反复发作关节的周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊等处，外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，破溃后排出白色粉状或糊状物，不易愈合。
慢性痛风石关节炎为关节内沉积大量MSU晶体导致痛风石形成，表现为持续关节肿痛、压痛、畸形和功能障碍。
（二）并发症和伴发疾病 （图2）
二、辅助检查
1．常规化验包括血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、红细胞沉降率、C反应蛋白和泌尿系统超声检查等。
2．血尿酸测定：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测，血尿酸>420 μmol/L（7 mg/dL）时，诊断高尿酸血症。
3．尿尿酸测定：测定前需严格低嘌呤饮食5 d后才能进行，24h尿尿酸排泄量>600 mg为尿酸生成过多型；<600 mg为尿尿酸排泄减少型；但不能除外两种情况同时存在。
4．HLA-B*5801基因检测：与使用别嘌醇产生严重不良反应密切相关。有条件的地区应用别嘌醇前应进行基因检测。
5．影像学：图3
6．关节腔穿刺/痛风石抽吸物MSU结晶检查：偏振光显微镜下表现为2~20 μm强的负性双折光的针状或杆状的MSU晶体。但即使是痛风发作期该检查也有阴性。
三、痛风分类标准
痛风诊断被广泛认可的是美国风湿病学会（ACR）1977年痛风分类标准及2015年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同制定的痛风分类标准（表1、表2）。
2018年EULAR推荐三步诊断痛风：
第一步，寻找关节滑液或痛风石抽吸物中的MSU晶体。
如果第一步不可行，第二步通过临床诊断[建立在存在高尿酸血症和痛风相关临床特征的基础上，满足下列特征时考虑临床诊断（高度怀疑但非特异性表现）：足部（特别是第一跖趾关节）或踝关节单关节受累，之前类似的急性关节炎发作史，快速开始的剧烈疼痛和肿胀（24h内达峰），皮肤发红，男性且存在相关的心血管疾病和高尿酸血症]。
第三步，当痛风的临床诊断不确定且不能证实晶体时，建议寻找MSU晶体沉积的影像学证据，特别是超声或双能CT。
值得一提的是，这两个痛风分类标准，均将关节穿刺液镜检发现MSU作为诊断金标准。
四、治疗方案及原则
（一）非药物治疗
痛风非药物治疗的总体原则是生活方式的管理，首先是饮食控制、减少饮酒、运动、肥胖者减轻体重等；其次是控制痛风相关伴发病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。
需强调的是，饮食控制不能代替降尿酸药物治疗。
（二）药物治疗
1．降尿酸治疗的指征：
目前国内一般推荐：痛风性关节炎发作≥2次；或痛风性关节炎发作1次且同时合并以下任何一项：年龄<40岁、血尿酸>480 μmol/L、有痛风石、尿酸性肾石症或肾功能损害[估算肾小球滤过率（eGFR）<90 mL/min]、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，则立即开始药物降尿酸治疗。
2019年ACR会议上公布的痛风临床实践指南（草案）中，对药物降尿酸治疗的指征按照不同推荐强度给出了建议：图4
2．降尿酸治疗的时机：
因血尿酸波动可导致痛风急性发作，大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。
3．降尿酸治疗的目标和疗程：
痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持；
若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸<300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持。
但血尿酸不低于180 μmol/L。
4．降尿酸治疗：
降尿酸药物的选择需个体化。目前国内常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）两类。
（1）别嘌醇：作为一线治疗选择。成人初始剂量50~100 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50~100 mg，最大剂量600 mg/d，分3次服用。
肾功能不全患者需谨慎，起始剂量每日不超过1.5 mg/eGFR，缓慢增加剂量。eGFR15~45 mL/min者推荐剂量为50~100 mg/d；eGFR<15 mL/min者禁用。此外建议治疗前进行HLA-B*5801基因检测。
（2）非布司他：初始剂量20~40mg/d，每4周左右评估血尿酸，不达标者可逐渐递增加量，最大剂量80mg/d。轻中度肾功能不全（eGFR≥30 mL/min）者无须调整剂量，重度肾功能不全（eGFR<30mL/min）者慎用。
（3）苯溴马隆：成人起始剂量25~50 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平，若不达标，则缓慢递增剂量至75 mg/d~100 mg/d。可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR20~60mL/min者推荐剂量不超过50 mg/d；eGFR<20 mL/min或尿酸性肾石症患者禁用。使用促尿酸排泄药物期间，应多饮水以增加尿量。
（4）其他降尿酸药物目前国内均未上市，不建议将其作为一线用药。
5．急性期治疗：
急性期治疗原则是快速控制关节炎的症状和疼痛。急性期应卧床休息，抬高患肢，最好在发作24 h内开始应用控制急性炎症的药物。一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药。国外也有应用白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂作为二线痛风急性发作期的治疗。
（1）秋水仙碱
建议应用低剂量秋水仙碱，首剂1 mg，此后0.5 mg、2次/d。最宜在痛风急性发作12 h内开始用药，超过36 h疗效明显下降。eGFR 30~60 mL/min时，秋水仙碱最大剂量0.5 mg/d；eGFR15~30 mL/min时，秋水仙碱最大剂量0.5 mg/2d；eGFR<15 mL/min或透析患者禁用。
使用强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（如环孢素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙碱。
（2）非甾体抗炎药
痛风急性发作应尽早应用足量非甾体抗炎药的速效剂型，主要包括非特异性环氧化酶（COX）抑制剂和特异性COX-2抑制剂。非特异性COX抑制剂需注意消化道溃疡、出血、穿孔等胃肠道风险；特异性COX-2抑制剂的胃肠道风险降低50%左右，但活动性消化道出血、穿孔仍是用药禁忌。图5
（3）糖皮质激素
主要用于急性痛风发作伴有全身症状，或秋水仙碱和非甾体抗炎药无效或使用禁忌，或肾功能不全的患者。
一般推荐泼尼松0.5 mg/(kg·d)连续用药5~10 d停药，或用药2~5 d后逐渐减量，总疗程7~10 d，不宜长期使用。
6．药物降尿酸治疗期间预防痛风急性发作：
降尿酸治疗期间易导致反复出现急性发作症状，可给予预防治疗。在初始降尿酸治疗的3~6个月，口服小剂量秋水仙碱0.5 mg，1~2次/d。当秋水仙碱无效或存在用药禁忌时，考虑低剂量非甾体抗炎药作为预防性治疗。上述两药使用存在禁忌或疗效不佳时，也可应用小剂量泼尼松（5~10 mg/d）预防发作，但应注意糖皮质激素长期应用的副作用。
参考文献：徐东, 朱小霞, 曾学军, et al. 痛风诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(06):421-426.
来源：医学界风湿与肾病频道
以4月26日在腾讯视频独家上映的网络电影《势不可挡》为例，该影片在上映次日即登顶全网网络电影热度榜首，两天内收获1084.3万次播放量（含无效播放），评论数达1793条。
以2020年一季度相对常见的420人次有效观影转换一条评论的比例来推断，《势不可挡》上线两天已经收获了76万次超过5分钟的有效点播，占总播放量的7%。
可能有的朋友会觉得每100个人点开一部电影，只有7个人会达成有效观影的比例相对较低，但事实上，这两天收获的76万次有效观影，如果以最新的S+级独家分账单价来计算，则片方已经赚取了304万元的网络票房收益，单日收益高达152万元。
以2020年一季度相对常见的420人次有效观影转换一条评论的比例来推断，《势不可挡》上线两天已经收获了76万次超过5分钟的有效点播，占总播放量的7%。
可能有的朋友会觉得每100个人点开一部电影，只有7个人会达成有效观影的比例相对较低，但事实上，这两天收获的76万次有效观影，如果以最新的S+级独家分账单价来计算，则片方已经赚取了304万元的网络票房收益，单日收益高达152万元。
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