【#CAR-T# 疗法迎新突破,中国科学家开发新型细胞EZ-T,研发适合临床转化的细胞培养和分化体系】

“当时我刚刚成为一个父亲,在邮件里读到关于这个不满一岁孩子神经和消化系统症状的减轻、体重增加的消息,毫无疑问是我从事科研以来最欢欣鼓舞的时刻。”来自美国#哈佛大学医学院# 和波士顿儿童医院的井然博士表示。

此前,美国威斯康辛州的一家医院收治了一名患有罕见病的幼儿,医生根据井然的一项研究结果,让病人服用了在该研究中筛选出的化合物(一种非处方的营养补剂,因而无需临床试验的批准)。令人欣喜的是,医生随后观察到了多种症状好转的迹象。

近日,井然博士和所在团队研发出一种新型基于干细胞的 CAR-T 细胞平台,并发表了相关论文。

据悉,这一领域目前关注的核心在于干细胞来源的 T 细胞和人体外周 T 细胞相比,是否具有类似的功能和特性。

而此次工作首次对实验室内“制造”的 T 细胞和人体血液中提取的 T 细胞,进行了多方面的“头对头”比较,不论是在体外实验还是动物模型中,干细胞来源的 T 细胞都显示出成熟 T 细胞的特性和很强的抗肿瘤能力。

因此,井然希望这一新型技术路线,能让 CAR-T 疗法摆脱对自体细胞的依赖,从而大大提高它的可及性。

据介绍,此次研究旨在探索开发新的免疫细胞治疗手段,尤其是新型的嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)疗法。

当下,细胞治疗和基因治疗是#医疗健康# 领域的热点,而 CAR-T 疗法可能是这其中最成功的例子之一。

从最早进入临床到现在,CAR-T 细胞治疗已历经十多年的发展,从起初的一种探索性的疗法,到今天俨然成为一种十分成熟、且被广泛应用的治疗方式,其有效性也得到了充分验证。

一些最早接受 CAR-T 细胞治疗的淋巴细胞#白血病# 患者,在一次治疗后的长达十多年间,其体内都未再检测到#肿瘤细胞# 的出现。因次,即使是一贯审慎的临床医生和科研人员,现在也开始使用“治愈”(cure)这样一个很少在#肿瘤治疗# 领域中被用到的词来描述 CAR-T 细胞治疗。

那么,该疗法到底特殊在哪里?其科学原理并不复杂。在我们体内的免疫细胞中,T 细胞就像巡逻的士兵,负责应对各种健康威胁,这些威胁既包括来自体外的病原体,也包括自身发生变异的肿瘤细胞。

所以,几乎所有癌症的发生,都伴随的这些士兵的“失职”——T 细胞有时无法有效识别肿瘤细胞,或者它们的功能受到了抑制。

而 CAR-T 细胞治疗就是把病人体内的 T 细胞提取收集起来,然后通过基因编辑的手段,给它们装备上嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)这一利器,给其安上“火眼金睛”,从而以特异性的方式识别肿瘤细胞。

然后,再把这些改造后的 T 细胞重新输回病人的体内,这时 CAR-T 细胞就能高效识别和攻击肿瘤细胞。

作为一种“活的药物”,CAR-T 细胞和我们体内的 T 细胞一样可以长期生存、增殖、甚至具有“记忆”。研究人员已经证明,在经过一次治疗的十年后,这些改造的 CAR-T 细胞依然在患者体内存在,并时刻“监控”着以防止肿瘤细胞的再次出现。

虽然 CAR-T 细胞治疗具有上述优势,它也有其局限性。比如,对实体肿瘤的有效性,CAR-T 细胞远不如血液肿瘤。

此外,目前临床上的 CAR-T 细胞来源都是病人的自体 T 细胞,虽然这样能避免排异反应,尤其是移植物抗宿主病的发生,同时也极大限制了 CAR-T 细胞的应用。

首先,对于有些病人来说,比如低龄患儿、或一些前期经过多轮化疗的病人,要从其体内收集足够数量的健康的 T 细胞可能非常困难。

其次,自体 CAR-T 细胞治疗实质上是一种个体化治疗,不同病人的 T 细胞之间存在异质性,而且每次生产 CAR-T 细胞都需要经过 T 细胞的提取纯化、基因编辑、体外扩增等一系列工序,这大大增加了生产过程的复杂性和生产周期。

最近一项调查显示,目前在美国患者要想排上 CAR-T 治疗需要等待长达六个月,而且最终只有四分之一病人能接受 CAR-T 治疗。生产和质控的高门槛,直接导致了治疗的高价格。

2021 年,CAR-T 治疗甫一进入中国市场,其高达百万元的高额费用就引起了各方争论。而井然的这项研究,正是希望通过探索新的 CAR-T 细胞来源来解决这些问题。

其所采用的策略无需依赖收集外周血细胞,而是在实验室内人工“制造”T 细胞。即借助诱导性多能干细胞,这种细胞类似于胚胎干细胞,可以无限增殖并具有分化为不同细胞类型的潜能,通过在体外对干细胞进行基因编辑和特异、高效的分化,从而得到一种新型的干细胞来源的 CAR-T 细胞。

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“如来藏”它有一些异名,包括:实相、佛性、真如、法界、法身、圆觉、胜义谛、大空性、大涅槃等,很多与实相相关的术语,都可以是如来藏的同义词,因为它们意义相同,只是从不同的角度来表达。

“如来”是佛陀的名号。
“藏”(zàng),有宝藏、胚胎的意思,侧重表达了它蕴含着很多殊胜的功德。宝藏,形容这个事物很殊胜;胚胎形容一种潜伏、潜在的状态。

“如来藏”这三个字放在一起,可以解释为佛陀功德的宝藏,当中蕴含了智、悲、力等功德。

也可以解释为,胚胎当中的佛陀、潜伏或隐藏状态的佛陀。胚胎中的佛陀就是形容众生是未来的佛,现在还没有成佛。因此,众生具有如来藏,是说众生是佛的胚胎,是潜伏、隐藏状态的佛陀。

虽然可以说“佛陀有如来藏”,但更多时候,主要是在众生位的时候,说他有如来藏;成佛之后一般会说佛陀有法身,因为这个时候如来藏已经完全显露,一般会用“法身”、“佛果”等词来称呼。

一切众生都具有如来藏。

《大乘经庄严论》提到:

真如于一切,无别然清净。

即是如来故,众生具彼藏。

意思是,法性、佛性、如来藏遍于一切事物,没有分别,是清净的自性。这就是佛陀的本体,一切众生都具有这样的功德宝藏。

如来藏没有两个。

既然一切众生都有如来藏,那么如来藏是不是像众生的数量一样,有多少个众生就有多少个如来藏呢?---并不是这样的,如来藏没有两个,就是一个,或者说是不二,也可以说所有众生共同拥有一个如来藏。

《究竟一乘宝性论》提到:

一切众生界,不离诸佛智,

以彼净无垢,性体不二故。

这里讲到“不二”,一切众生在本性当中是不二的,众生与诸佛在实相中也是无二无别的,因为如来藏没有两个,众生没有离开实相本性。如来藏没有两个,也表达了实相没有两个。我们经常说“一真法界”,也就是说实相是唯一的,没有两个真相,究竟的真理,究竟的实相是唯一的。如来藏就是究竟的真相。

客尘存在的时候,要去哪里找如来藏呢?你只要去客尘里寻找,可以说你认识本性之后,客尘就是如来藏;如果你完全抛除客尘,是找不到如来藏的。汉传有一个词叫“全真在妄”,就是说所有的真实都存在于虚妄当中,离开虚妄没有真实。这里有一个实相与现相的差异而已。

我们经常说如来藏被客尘遮蔽,所以众生在轮回中飘泊流转等等。那么在轮回流转的过程中,有一个很重要的特点,就是如来藏虽然被客尘遮蔽,但是它的自性、本性从来没有被污染过,恒时保持清净的本性。

《究竟一乘宝性论》当中提到的:

如虚空遍至,体细尘不染。

佛性遍众生,诸烦恼不染。

佛性是从来不可能被烦恼染污的。

《央掘魔罗经》(《指鬘经》)提到:

[一切诸佛极方便求如来之藏垢不可得。无垢性是佛性。于一切众生所无量相好清净庄严。如油杂水不可得,如是无量烦恼覆如来性。佛性杂烦恼者无有是处。

同样,如来藏和客尘也是不同的本性,客尘虽然有遮蔽的作用,但是它不会污染如来藏的本性,如来藏本身恒时清净,那怕一个罪大恶极的众生烦恼深重,有诸多罪业而堕入无间地狱,他的如来藏仍然是百分之百的清净,没有任何垢染。这是一个重要的属性。

圆满具足佛陀的一切功德,又叫“常乐我净”。《究竟一乘宝性论》有一个教证:“无垢功德具”,恒时具有各种功德。

《不增不减经》中也提到:

[如来藏者即是法身。舍利弗。如我所说法身义者。过于恒沙不离不脱不断不异。不思议佛法如来功德智慧。]

这里提到如来藏本具有不可思议的佛陀的功德,而且本身也是常乐我净,这是如来藏的一个特点。

世间很多事物都有一个从无到有的新生过程。这是一种重新产生的过程。而如来藏不是重新产生的,不是因缘和合的事物,它不是有为法。

有为法是通过因缘和合所产生出来的某种事物。

而如来藏不是因缘和合的,它从本初到现在,从来就存在。

净心如虚空,无因复无缘,

及无和合义,亦无生住灭,

如虚空净心,常明无转变。

---《究竟一乘宝性论》

这个教证强调的是“常明无转变”。如来藏没有任何变化,它不是因缘和合,没有生、没有住、没有灭,不是重新产生的,这是无为法的特性,这点非常重要。并非众生本没有如来藏,通过辛勤努力就会获得;而是众生本来就具有如来藏,不需要重新得到。

不管你怎样去描述如来藏,它最核心的特点之一就是“大空性”。

如来藏基于大空性的前提而建立,它超越一切戏论和概念。

【佛体无前际。及无中间际。亦复无后际故。又复远离一切戏论虚妄分别。寂静体故。名为自然。】

---《究竟一乘宝性论》

意思是,如来藏本身远离一切戏论分别,有无是非的概念不能够遮障它,也不能够通过这种方式真正去描述它,它是超越一切概念的、离戏论的,所以它是大空性的异名。大空性侧重于空性的一分,如来藏侧重于大光明显现的一分,这是它不同的侧重点。

如来藏不是凡夫的境界。

凡夫有如来藏,但是凡夫能不能体验如来藏呢?最多只能相似地体验,想要完全彻底地体验如来藏,唯有佛陀才能做到。

【唯佛世尊,实眼实智,为法根本,为通达法,为正法依,如实知见。】

---《胜鬘师子吼一乘大方便方广经》

意思是唯佛世尊,才能如实地、彻底地、究竟地照见如来藏。

【如来藏者,是如来境界,非一切声闻、缘觉所知。如来藏处,说圣谛义。如来藏处甚深故,说圣谛亦甚深,微细难知,非思量境界;是智者所知,一切世间所不能信。】

---《胜鬘师子吼一乘大方便方广经》

这里明确宣讲,唯有圆满的正等觉如来,才能够彻底通达、照见、体悟如来藏的本性。如来藏者,不是普通阿罗汉的境界。

菩萨也只能相似少分地体悟。一些经论中提到:乃至十地菩萨,见如来藏大光明就好像在黄昏看物体,光线不足的时候,看东西不是很清楚。因此十地菩萨见如来藏,就像在黄昏看这些事物一样,不是非常清楚,唯有佛陀才能彻底认知、照见如来藏。

还没报批的地就敢开发,谁给的权力?农民的损失谁来赔偿?
我是黄妙松,家住漳州市台商投zi区角美镇棣头村。
2020年,我们当地Z府以修建地铁为名,对我们的耕地进行征Q,我们要求按照G家的Z策,一户一宅,地方Z府工作人员答复说:棣头村没这个Z策,只有建安置房,强迫农民上高楼。那我们说,我们不想住安置房,如果不能一户一宅那赔钱也行。结果他们每平方米只补偿4700元,我们当地的房产价.格已经是15000每平方米了。这还不包括装修费用。这土地被征,生活水平还断崖式下跌了。那我们肯定不愿意,就一直僵持在那。
后来我们这里的某些Z府Guan员开始非F征迁,强迫征Q,完全不和老百姓商量了,而且是一点余地都不留了,不同意的就强Z拆除,威逼利诱,无所不用其Ji,这和Hei社会有何区别。他们还经常在民房十几米至几十米的地方,进行强Z.爆Po,已经导致多座房屋出现大量裂缝,并且这些楼房还都是使用中的楼房,是农户们的自家住宅,墙体上那么大的裂缝,都是安..全隐患。而且截至2022年7月爆Po也还在进行,如果哪天楼塌了,真的伤到人了,谁来负这个责任?
二零二零年五月十七日,我们这里某些农户就去我们当地上F,反映石美区六期棣头村地铁级配套项目没有按照正常Zheng地流程走并且补偿标准低的问题。结果Z府经过调查核实发现这个配套项目尚未进行农用地报批。那我们也是一脸懵,如果没有Z府的批文,是谁这么胆大包天直接就敢毁坏农田。
2022年7月15日,厄运降临到了我的头上。副Zhen长曾某煌,执F局副J长刘某立,带着数百名不明hei衣人和挖掘机,在没有出示任何文件,工作Z,身份Z的情况下,强行破坏了我的虾池,我的虾池一年纯利就有一百多万,给我造成重大损失。我去找村Z书,1.2亩地被毁怎么处理,村Z书回答一亩地六万五干元,只能这样。Z策不是说一分一厘地也要经过G家批准吗?还有当时和我的虾池一同毁坏的还有,黄某德的一栋高.级.别.墅。而且他们现在还在农户住宅区十几米的地方爆Po,有些人的房子本来就已经坏了。因为害怕,所以就报Jing了,报J了确实挡住了几天,现在又开始跃跃欲试。
现在我们是个法.治G家,所有行动都是要按流程合法合规才能进行。我不知道到我们棣头村到底是哪一步出了错,这还没审批的用地就开始动工了,赔偿现在是提也不提了?农民种个地不容易,好好坐下来不是不能谈,但他们这种先斩后奏的行为,和旧社会的地Zhu有何区别呢?
我这篇文章发出来,是想请相关部门帮帮我们,看看到底是谁无证就毁坏我们的农田,毁坏我的虾池。
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