生物电子等排原理

生物学术语

生物电子等排原理是将化合物结构中的某些原子或基团,用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数pKa,化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换,而所产生的新化合物的一种方法。产生的新化合物具有优于、近于或拮抗原来药物的特点。先导化合物的优化是研究和开发新药的重要途径,生物电子等排原理是对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。[1]

中文名

生物电子等排原理

外文名

bioisosterism

分类

 

分子结构修饰

 

应用

发展历史

“生物电子等排(bioisostere)”是由早期的“电子等排”发展而来的。1919年Langmuir提出凡是具有相同数目的原子和相同数目的电子,并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子)称为电子等排体。其在理化性质方面具有相似性,如O2-、F-和Ne,N2和CO、N2O和CO2,以及N03-与NCO等。1916年Hinsbeng提出“环等价部分”,即当芳香环的等价部分相互替代,不会显著地改变理化性质。

1925年,Grimm总结了Hinsbeng和Huckel有关等价的概念,提出了“氢化物取代规律”,指出从周期表中第Ⅳ主族起,任何一种元素当与一个或几个氢原子结合形成分子或基团时可以称为假原子,即某一元素与一个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高一族的元素相似,如CH和N;与两个氢原子结合的假原子性质与较其高两族的元素相似,如CH、NH及O相似。

1932年,Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步拓展,即凡原子、离子或分子的外围电子数目相等者为电子等排体,并首先把电子等排概念与生物活性联系起来,应用其解释电子等排体生物活性的相似性。1947年,Hansch提出,凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物,均是电子等排体。1951年.Friedman提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念,把化合物的理化性质与生物活性联系起来。1979年,Thornber将电子等排体的概念总结,综述为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。[1]

分类

生物电子等排体可分为经典和非经典两大类。经典的生物电子等排体为按Grimm的氢化物取代规律形成的等排体,可分为:一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。例如,一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多,主要包括F替代H,NH2替代OH,SH替代OH,F、OH、NH2、CH3之间的相互替换和Cl、Br、SH、OH(Erlenmeyer对Grimm的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换;二价原子或基团相互替换经典的代表系列为0、S、NH及CH;三价在经典电子等排体的运用中,最成功的例子即为芳环中CH=被NH=的替代;四价取代中最常用的为季胺盐中氮原子与季碳原子的替换以及C和Si的替换等;环内等价主要有-CH=CH-,-CH=N-,-S-,-O-,-N=,-CH=等相互间的转换。



分类

非经典的电子等排体并不符合经典的电子等排体在电性及立体方面的定义,没有相同原子数和价电子数,甚至是结构相差很大的基团,但只要它们的一些重要性质具有相似性,并能产生相似的生物活性,就可以称它们为电子等排体,即非经典的生物电子等排体。它可进一步分为两类:环与非环取代和具有相似极性效果的基团。如酚羟基官能团,其最常见的替代物为由于吸电子基团的存在而导致的酸性NH基团;羧基官能团通常被变为直系衍生物,如羟肟酸(R—CONHOH)、酰基胺氰(R—CO—NHCN)及酰基磺胺(R—CO—NHSO2R’),其中酸性NH基团取代酸性OH基团;脲、硫脲、胍基及取代胍基也是此类电子等排体的代表官能团。[1]

分子结构修饰

在发展先导化合物时,通常需要对分子结构进行修饰。生物电子等排原理是分子结构修饰的常用手段。在对先导化合物进行生物等排取代时,通常需要考虑所改变基团的以下参数:大小、形状(键角、杂化)、电子分布(极性、诱导效应、电荷、偶极)、亲油性、水溶性、化学活性(包括新陈代谢的可能性)、氢键能力。当然,任何一种生物等排取代都不可能使上述所有参数都得到协调发展,其有用程度取决于这些参数的重要性及其结构的可改造性。要弄清楚哪些参数是重要的,一般需从物质的结构、与受体间的相互作用、药物动力学以及代谢作用等方面加以分析。[2]

应用

在农药创制中的应用

生物电子等排原理在农药创制中,具有广泛的实用性,比较突出的是其在拟除虫菊酯分子设计中得到了充分的体现。炔呋菊酯1具有较强的触杀作用,是制造电蚊香药片的主要原料。用烯丙基、苄基取代炔呋菊酯1中的炔丙基可分别得到烯呋菊酯(japothrin)2和苄呋菊酯(resmethri)3,其中苄呋菊酯的药效超过烯呋菊酯,而且合成也较烯呋菊酯方便容易。

苯基与吡啶基的交换可以形成七氟菊酯(Tefluthri)4和拟除虫酯5,它们都是高效的土壤杀虫剂。不仅如此,甲基与氯也可以替换,合成新的更稳定的拟除虫菊酯。用氯取代丙烯菊酯6中的甲基,合成拟除虫菊酯7的稳定性比丙烯菊酯好。

除了这些商业化的农药品种外,运用生物电子等排原理来指导新农药的创制和研究,这样的例子是举不胜举。如刘丽等运用该原理设计合成的一系列芳氧苯氧丙酸酯类化合物对本科杂草有很好的除草活性。刘兴平等依据生物电子等排原理,将肟醚结构引入苯甲酰脲中,合成得到的苯甲酰脲类衍生物对粘虫有较好的杀虫活性。随着研究的深入,生物电子等排原理将会指导着更多的新农药品种的发现与应用。

在医药创制中的应用

药物化学研究中,生物电子等排取代法寻找先导化合物一般经历从低级先导化合物、抽出部分结构、等排取代、高级先导化合物的过程。在对先导化合物进行合理生物等排取代时,通常需要考虑和分析所改变基团的各种参数,主要为大小、形状(键角、杂化)、电子分布(极性、诱导效应、电荷、偶极)、亲油性、水溶性、pKa、化学活性(包括新陈代谢的可能性)、氢键能力等。当然,要求所选择的生物等排体与原有部分的所有参数都相似是很难的,所以只要两者在生物性质中起决定性的参数能够匹配即可。

生物电子等排原理在药物设计中的应用实例是相当丰富的,并在药物开发中取得了显著的成效。与生物节律密切相关的激素美乐托宁(melatonin)具有抗肿瘤、抗衰老、免疫调节和清除自由基等生理作用。根据生物电子等排原理,将其结构中的吲哚环替换为萘环得到的类似物S20098,具有很好的抗焦虑和抗抑郁作用。

在湿法冶金中的应用

电子等排原理在新药创制中得到了很好的应用,同时,它也能应用于开发选矿新药剂的优化选择上,尤其在湿法冶金中的应用较为广泛。在湿法冶金中分离相似元素时,人们选择分离试剂(如离子交换剂、萃取剂)大多带有随意性。且多从现有试剂中寻找,然后通过条件试验调整各工艺参数。这种筛选方法工作繁琐,周期冗长,同时也限制了净化分离效果。实践证明,根据电子等排原理设计新型分离试剂用于相似元素的分离,是一种行之有效的方法。一个典型的例子是镍钴分离。有机磷酸类萃取剂是从硫酸体系中分离镍钴的重要试剂,为了改进这种酸性含磷萃取剂,通过研究构效关系,发现酸性磷型萃取剂分子中取代基的极性效应和空间位阻对其分离性能有显著影响,增大取代基的推电子能力和空间位阻均有利于分离。因此,通过改良,合成了多种有机磷酸类化合物物如PC-88A,Cyanex272和苯乙烯磷酸等,虽在一定程度上提高了试剂的选择性,但分离性能的本质没有改变。但作为一种新类型的萃取剂,这些磷酸硫代物的萃取效果更好,如二硫代二(2-乙基己基)磷酸(Cyanex301)在萃取钴和镍时pH值不同,当pH值为1~1.5时,可以只萃取镍而与钴实现分离。虽然Cyanex272的分离效果较好,但Cyanex301和Cyanex302的萃取能力远比Cyanex272的萃取能力强,实际上,Cya-nex272,Cyanex301和Cyanex302分别互为电子等排体详情

2月19日下午,上海市第二中学就“女教师被举报出轨学生”事件发布情况通报称,已对涉事教师予以停职,校方已会同相关部门开展调查,后续将根据调查结果依法依规严肃处理。同日中午,上海市徐汇区教育局工作人员亦回复南都记者称,当事人已被暂停工作,“等到调查清楚之后,会有一个情况说明。”

网友发布的“女教师与未成年学生聊天截图”。

2月16日上午,自称为上海市第二中学化学老师兼高一班主任丈夫的微信用户,实名转发公开了多张该女教师与其16岁高一男学生的微信聊天截图,斥责妻子“出轨”“与未成年人发生关系”。2月18日,此事登上微博热搜,引发高度关注。2月19日下午,上海市第二中学通报称,学校高度重视,立即会同相关部门开展调查,并已第一时间对涉事教师予以停职。后续将根据调查结果依法依规严肃处理。

同日中午,上海市徐汇区教育局工作人员亦回复南都记者称,当事人已被暂停工作,“等到调查清楚之后,会有一个情况说明。”

公开资料显示,上海市第二中学是上海市实验性示范性高中,曾被评为上海市安全文明校园。其办学历史悠久,知名校友有姚明、胡歌等。

女教师被举报出轨高中生,教育局:已暂停教学

近日,上海市徐汇区某中学女教师“被丈夫实名举报出轨16岁学生”的相关截图流传网络,引发公众关注。

2月19日,上海市徐汇区教育局工作人员回应中国新闻周刊,此事目前还在调查中,“暂停(该教师)教学工作”。随后,致电该校多个部门,均未获正面回应。

女老师被丈夫举报出轨16岁学生,女老师正面照曝光,长相清纯甜美

2月18日,“女老师被丈夫举报出轨16岁学生”登上微博热搜,同时曝光的还有一份长达十几页的女老师和16岁学生的聊天记录,一时间引发网友热议,而提供这份聊天记录的不是别人,正是女老师的丈夫。
这份长达十几页的聊天记录是涉事女老师张越的老公于近日在群聊中公开发布的,聊天记录的内容令人咋舌,很难相信这会是一个教书育人、为人师表的老师和自己学生的对话。
流出的聊天记录显示,曝光聊天记录的男子称是张越的丈夫吴栋申,他要实名举报自己的老婆张越,并透露张越是第二中学化学老师,同时也是一二班班主任。

吴栋申举报的内容是张越出轨自己16岁的高一学生,并和他发生关系,怒斥张越师德败坏,不配为人师教书育人,除此之外,还透露张越把那位学生的备注名改成了自己已毕业一位学生的名字。
据张越和学生的聊天记录显示,张越和学生走的很近,已经不是首次发生。
张越和学生的聊天内容,已经超越了正常的师生关系,而且两人还商量找一个没人的地方见面,多次提到了私人影院、废弃的购物中心,甚至还提到了小树林。
在这么多张聊天记录中,其中有几张两人的话题非常的私密,女老师张越还提到“还不是得逞了”,另外学生也在聊天中说了一些细节。
女老师在多次提醒学生要把聊天记录删除了,并称如果被别人看到,她会疯掉。

两人的其他聊天内容也都是非常大胆的,已经超越了正常师父之间的聊天话题,两人日常聊的一些内容更像是恋人,说实话,也难怪女老师的丈夫会曝光这些内容,实在是太令人匪夷所思了。
在聊天记录中,张越还和学生互发一些近照,张越发给学生的自拍经常卖萌装可爱,照片中的张越还是非常显年轻的,看着也像是一名高中生。
张越的近照清纯甜美,非常的少女,也很可爱,就单从照片中的颜值来看,确实是很多学生喜欢的清纯可爱型,而且虽然是高中老师,但是年龄看上去很小,就像是一名高中生。
聊天记录曝光后,张越的更多信息也被网友扒出,从她的个人简介来看,她的学历很高,是研究生毕业,保研排名在68人中,排名第三,曾多次获得当地举办的教学大赛、实验技能大赛等多个赛事的奖项。
其学生时期的一些宣传照也被曝光了,照片中的张越笑容甜美,非常的清纯,很难想象这和聊天记录中的会是同一个人。
另外,张越上课时的照片也被曝光了,课堂上的张越和平时的照片差距还是很大的,课堂的她显得更加成熟一些。
还有几张张越给涉事学生讲试卷的照片,照片中的张越虽然刻意保持距离,但是嘴角还是忍不住露出了笑意。
有媒体采访了当地的教育局,教育局回应称涉事的女老师没有被停职:“还在调查中,未被停职”。
网友们也纷纷留言发表了对这件事的看法,有网友表示:“能不能别把老师的形象拉的这么低啊,大多数还是正常人”“需要清除这些泥石流才行”。

虽然后续的调查结果还未公布,但是目前这种舆论来说,这位女老师的教师职业生涯恐怕就要结束了!

来源:中国新闻周刊、封面新闻
#已暂停被举报出轨学生女教师工作##女老师被丈夫举报出轨16岁学生#


发布     👍 0 举报 写留言 🖊   
✋热门推荐
  • 好像就是从那一刻开始,平安这个词 就是我最好的祝福,哪怕是感情失措,哪怕是自然灾害,只要人没事 健健康康的 平平安安的,未来都会好的,我们一定会有更好的日子。我
  • 其一,读点书,总是有用的,哪怕读的是闲书,就如小说中的我,寄居偏处,邻屋的二妹一开始是不信任不理睬的眼光,但看到“我”爱看书,也就慢慢接近,甚至还带点吃的分享,
  • 到处看照片,突然想起金金的3号机位的照片,太厉害了吧~她总是出其不意表扬我 诶你真的好白 诶你这样腿好长啊 诶这样看你腿好细啊 好多长腿都是她拍的。在我的领口袖
  • ” 我看到老公的脸色大变,我赶紧抢先说话:“爸,我也不瞒你说,这次妈妈生病,我们只有这3000块钱,多一分钱都没有!” 停了一下,她说:“当然,你也是我的孩子,
  • 有些演员,你真的讨厌不起来,又争气,又低调,又业务能力强,人们都说:你要向优秀的人看齐,这样你的人生才能正能量满满,才能更有朝气的去开创自己的未来(此话from
  • 从这俩人的讲述,我对捷途X90 PLUS有了不一样的认识,并且有些心动,想即刻入手一台,开启寻觅美好和欢乐的旅行。”有了二胎之后,老炮未雨绸缪的换了辆新座驾捷途
  • 整体运分析:今日你很有自信,散发出一种独特的魅力,对异性特别有吸引力,单身者参加聚会可望获得爱情;休闲娱乐方面的花费将占据你大部分的开支;从事服务行业的人要注意
  • 虚云老和尚:心本如如,不从外得 来源:《虚云老和尚开示录》 ◎ 人之一生,所作所为,实同蜂之酿蜜,蚕之作茧。吾人自一念之动,投入胞胎,既生以后,渐知分别人我
  • 3、日支逢合,主配偶易有外遇,有与人私通的可能,至于私通是何人,就看日支与何十神相合,与比劫相合,说明配偶与自己年龄相仿的人有暧昧关系。八字看配偶信息可以从
  • 12月28日,8:00到金水区北环路11号开会,14:00到豫发企业联合大厦(金水区尚贤街6号东北方向90米)见客户,后返回住址1。12月26日,8:00-12
  • 电动车除了低扭强的优势外,其电动机的震动和噪音也要低于内燃机,同时启辰还为D60 EV覆盖了大量的机舱隔音棉,流线型的车身造型也有着较低的风噪,因此动态行驶时整
  • 中医认为,肝喜条达恶抑郁,抑郁症的根源是阳虚,使得肝疏泄条达无力,气机郁滞,因此调理的原则是温阳调气以及疏肝解郁。凡是有形之邪都跟阳气不化有关,常见的有水肿、肌
  • 终于降雨降温 温度下降20多度☔️恍惚间觉得这个夏天快过完了才被提醒刚入伏 忙一天 快下班了趴在窗户边呼吸一下空气真好都忘了早上来的衣服鞋湿透了 还好这会天晴了
  • 正所谓死者为大,我应该尊重生命,我应该包容它、原谅它,直觉告诉我应该马上去追悼它,去给它磕个头上柱香,毕竟过头七了!正所谓死者为大,我应该尊重生命,我应该包容它
  • 3、打板投资是神仙才可做的事情(估计成功者1%)打板一般对市场比较敏感的投资者,在开始第一个涨停时就入场,后几天是抛还是坚守就要判断决策了,追涨停板的操作是一门
  • 爱就趁现在,没有什么现实问题,没有什么尊严面子问题,更没有什么误解消除不了,爱就可以战胜一切,最起码在年轻时候是这样……朋友说分开再见的可能是百分九十九后的一。
  • 当代年轻人熬夜的自救秘籍️ 【14】康恩贝 蓝莓叶黄素*60粒 现在大家都是手机党电脑党,吃点这个准没错✅这个是有通过美国FDA的GRAS认证,含天然护眼
  • #棉花美娃娃[超话]# 蹲个互关,主二次,drb,东复,海贼王,光夜这几个坑比较关注,光夜主5副1,比较佛系,也喜欢一些帅气的无属性崽崽,还是比较偏向男崽崽,雷
  • 最后一站云南·昆明终于回川了昆明动物园感觉真的不错,昆明春城四季如春里面的动物都悠哉悠哉的,成都动物园的非主流喵桑和虎纹修狗感觉要死不活的样子,这里的霸气大喵
  • 他仿佛觉得,他的乡情归梦,正依托在这潮水上,飘到了秦淮故家。第二天一早起来,诗人出舱眺望,但见晨雾迷蒙,钟山被隐没在一层层的密云里,什么也看不见,更不用说远处的